[發明專利]一種包含沉降抑制劑的阿帕替尼口服藥物組合物

有效

• 申請號: 202011340716.8
• 申請日: 2020-11-25
• 公開（公告）號: CN112891349B
• 公開（公告）日: 2023-07-14
• 發明（設計）人: 甘彥雄;張雪;王捷;孫飄揚
• 申請（專利權）人: 江蘇恒瑞醫藥股份有限公司
• 主分類號: A61K31/444
• 分類號: A61K31/444;A61K9/20;A61K47/38;A61K47/32;A61P35/00;G09B23/28
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本公開涉及一種包含沉降抑制劑的阿帕替尼口服藥物組合物。具體而言，本公開涉及包含阿帕替尼和羥丙甲基纖維素和/或共聚維酮的藥物組合物。本公開還涉及一種雙相胃腸模擬系統，通過在胃腸模擬系統(GIS)的基礎上，在十二指腸腔室和回腸腔室添加了正辛醇作為吸收相，同時應用了pion在線光纖紫外檢測系統進行構建。

技術領域

本公開屬于制藥領域，涉及一種包含阿帕替尼或其可藥用鹽的藥物組合物，組合物中還包含沉降抑制劑。

背景技術

生物藥物分類系統中(BCS)II類藥物具有良好的滲透性和較差的溶解性。對這些藥物來說，溶解度是吸收的限制。該類別中的弱堿性藥物，也稱為BCS?IIB藥物，能夠在酸性胃液中形成高濃度。pH值從胃到腸的自然轉變會自動產生過飽和。但是過飽和是熱力學不穩定的，它將很快沉淀。沉降抑制劑可以延長過飽和狀態，并且可能持續足夠長的時間以提高生物利用度，但是不同的沉降抑制劑對每種活性藥物成分(API)表現出不同的親和力。

篩選和評估沉淀抑制劑對過飽和的作用是有效開發過飽和藥物遞送系統的關鍵。多數研究都是通過反復試驗篩選出一種適合藥物的沉淀抑制劑。Yamashita等通過基于96孔板的酶標儀技術采用高通量篩選方法選擇沉淀抑制劑(Yamashita,T.,Ozaki,S.,Kushida,I.,2011.Int?J?Pharm?419,170-174.)。Price等通過計算藥物-聚合物混合焓，開發了一種新穎的篩選方案，用于選擇過飽和制劑的沉淀抑制劑(Price,D.J.,Nair,A.,Kuentz,M.,Dressman,J.,Saal,C.,2019.European?journal?of?pharmaceuticalsciences?132,142-156.)。但是生理條件非常復雜，這些簡單的體外測試通常在體內結果上會遇到矛盾(Pestieau,A.,Evrard,B.,2017.European?Journal?of?PharmaceuticalSciences?102,203-219.)。

阿帕替尼是一種BCS?II類弱堿性藥物(pKa＝4.72；Log?P＝4.51(GastroPlus預測)；MW＝493.58(甲磺酸阿帕替尼)，397.48(阿帕替尼堿))，它是一種口服生物利用的小分子抑制劑，可選擇性抑制血管內皮生長因子受體2。中阿帕替尼的口服攝入生物利用度在10％至20％之間(Geng,R.,Li,J.(2015).Expert?opinion?on?pharmacotherapy,16(1),117-122.)。

發明內容

本公開提供了一種包含阿帕替尼或其可藥用鹽的口服藥物組合物，組合物中還包含沉降抑制劑。

在一些實施方案中，阿帕替尼或其可藥用鹽不是納米晶形式。在一些實施方案中，阿帕替尼或其可藥用鹽的粒徑D90值大于10μm。在一些實施方案中，當沉降抑制劑為羥丙甲基纖維素時，阿帕替尼或其可藥用鹽的D90大于10μm。

在一些實施方案中，所述的沉降抑制劑是聚合物、表面活性劑和環糊精等。

聚合物可選自：纖維素衍生物，例如HPMC、HPMCAS、甲基纖維素(methylcellulose，MC)、乙基纖維素(ethyl?cellulose，EC)以及羥丙基纖維素(hydroxypropylcellulose，HPC)等；乙烯基聚合物，例如PVP、聚乙烯醇(polyvinylalcohol，PVA)以及聚乙烯吡咯烷酮共聚物(polyvinylpyrrolidone?copolymer，CoPVP)等；環氧乙烷聚合物，例如PEG等。一些常見的表面活性劑有聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯(polyethyleneglycol-15-hydroxystearate，Solutol?HS?15)，十二烷基硫酸鈉(sodium?dodecyl?sulfate，SDS)和TPGS等。

在一些實施方案中，所述的沉降抑制劑是羥丙甲基纖維素和/或共聚維酮。