[發(fā)明專利]甲鈷胺的合成和精制純化方法

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• 申請日: 2020-11-25
• 公開（公告）號: CN114539331A
• 公開（公告）日: 2022-05-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉新宇;楊昆;申明亮;秦研;畢榮生;王立家;侯伯男
• 申請（專利權(quán)）人: 哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07H1/00
• 分類號: C07H1/00;C07H1/06;C07H23/00
• 代理公司: 北京思元知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11598
• 代理人: 余光軍;霍雪梅

1.一種甲鈷胺的合成和精制純化方法，其特征在于，包括：

(1)以維生素B12為原料，六水合硫酸亞鐵(Ⅱ)銨-水為反應(yīng)液，加入硼氫化鈉進(jìn)行還原反應(yīng)；(2)以甲基磷酸酯作為甲基化試劑，在堿性條件下用鹵代亞銅鹽作為催化劑加入步驟(1)的反應(yīng)產(chǎn)物中進(jìn)行甲基化反應(yīng)；(3)收集反應(yīng)產(chǎn)物并進(jìn)行初步分離處理得到甲鈷胺粗品；(4)將甲鈷胺粗品進(jìn)行精制純化得到甲鈷胺純品。

2.按照權(quán)利要求1所述的合成和精制純化方法，其特征在于，步驟(1)中所述的還原反應(yīng)的溫度控制為≤35℃，優(yōu)選為20-35℃；步驟(2)中所述的甲基化反應(yīng)的溫度控制為≤35℃，優(yōu)選為20-35℃。

3.按照權(quán)利要求1所述的合成和精制純化方法，其特征在于，步驟(2)所述的堿性條件的pH值為9-12。

4.按照權(quán)利要求1所述的合成和精制純化方法，其特征在于，步驟(2)中所述的鹵代亞銅鹽包括碘化亞銅或碘化鋰。

5.按照權(quán)利要求1所述的合成和精制純化方法，其特征在于，步驟(3)中所述的初步分離處理包括：(a)將反應(yīng)產(chǎn)物調(diào)節(jié)pH＝4～5后過濾，經(jīng)大孔吸附樹脂過濾，濾液除鹽后在丙酮中析晶得到甲鈷胺粗品。

6.按照權(quán)利要求1所述的合成和精制純化方法，其特征在于，步驟(4)中所述的精制純化方法包括：(a)將甲鈷胺粗品加到純化水中溶解得到水溶液；(b)水溶液過濾后經(jīng)制備液相柱分離純化；(c)純化液進(jìn)行濃縮，丙酮析晶，干燥得到甲鈷胺純品。

7.按照權(quán)利要求6所述的合成和精制純化方法，其特征在于，步驟(a)中將甲鈷胺粗品加到純化水中溶解時，內(nèi)溫控制在40～45℃，攪拌30-40min。

8.按照權(quán)利要求6或7所述的合成和精制純化方法，其特征在于，步驟(a)中甲鈷胺粗品與水的質(zhì)量比例優(yōu)選為1：(80-500)。

9.按照權(quán)利要求6所述的合成和精制純化方法，其特征在于，步驟(b)中制備液相柱填料選自C8或C18。

10.按照權(quán)利要求6所述的合成和精制純化方法，其特征在于，步驟(b)中制備液相柱進(jìn)行分離純化時進(jìn)行梯度洗脫的溶劑選自異丙醇、乙腈、乙醇、甲醇或水中的任何一種或多種。