[發(fā)明專利]一種藥物中間體7-氧代-2-氮雜螺[3.5]壬烷的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011336061.7
• 申請日: 2020-11-25
• 公開（公告）號: CN112321599B
• 公開（公告）日: 2023-05-30
• 發(fā)明（設計）人: 蔣維;孫松
• 申請（專利權(quán)）人: 合肥遠志醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司
• 主分類號: C07D491/107
• 分類號: C07D491/107;C07D309/08
• 代理公司: 合肥金安專利事務所(普通合伙企業(yè)) 34114
• 代理人: 金惠貞

本發(fā)明涉及一種藥物中間體7?氧代?2?氮雜螺[3.5]壬烷的合成方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。具體合成操作步驟如下：(1)、在縛酸劑條件下，將化合物1、化合物2在相轉(zhuǎn)移催化劑和碘代金屬鹽的作用下，在N,N?二甲基甲酰胺中進行第一次環(huán)合反應，得到化合物3；縛酸劑能吸收反應中的酸，并防止鹵化烷的生成。(2)、將所述化合物3、四氫鋁鋰和反應溶劑進行第二次環(huán)合反應，得到7?氧代?2?氮雜螺[3.5]壬烷；四氫鋁鋰環(huán)合主要雜質(zhì)為過渡還原的烯烴雜質(zhì)。本發(fā)明以二步法實現(xiàn)了7?氧代?2?氮雜螺[3.5]壬烷合成，制備過程中解決了環(huán)醚的開環(huán)的問題，制備的收率達82％以上，縮短了生產(chǎn)周期，大幅降低了生產(chǎn)成本；合成路線反應條件溫和，步驟后處理方便，易于大規(guī)模生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種螺環(huán)藥物中間體的合成方法。

背景技術(shù)

7-氧代-2-氮雜螺[3.5]壬烷是藥物設計中的一個重要片段，具有很高的生物活性，其衍生物具有呼吸道合胞病毒(RSV)抑制劑(WO2017123884)、表皮生長因子受體(EGFR)的不可逆抑制劑(Bioorganic?and?Medicinal?Chemistry,2014,vol.22,#7,p.2366-2378)等多種生理活性，近年來，通過7-氧代-2-氮雜螺[3.5]壬烷和特定的結(jié)構(gòu)相連進行藥物篩選已經(jīng)成為藥物發(fā)現(xiàn)階段研究的熱點之一，因此，7-氧代-2-氮雜螺[3.5]壬烷是非常具有前景的藥物中間體。

目前7-氧代-2-氮雜螺[3.5]壬烷經(jīng)檢索未發(fā)現(xiàn)有完整的合成方法報道。

相似化合物2-氮雜螺[3.5]壬烷的合成，期刊3,3-(螺環(huán))取代氮雜環(huán)烯類化合物的新合成中報道以化合物1為原料通過親核取代、保護和環(huán)合制得化合物I，反應歷程如下：

該文獻報道路線中化合物2的合成涉及二異丁基氨基鋰試劑，超低溫-80℃，嚴格無水無氧反應；第二步反應在羥基用Ts保護的過程中存在收率低的問題，收率僅有38％。

4-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-4-氰基的合成，世界專利(苯基雜芳胺化合物及其應用)是以雙(2-溴乙基)醚為原料，通過親核取代、還原制得化合物中間體，親核取代收率僅有68％，反應歷程如下：

綜合上述分析，目前7-氧代-2-氮雜螺[3.5]壬烷沒有文獻報道完整明確的合成方法，目前兩條合成路線，其合成產(chǎn)物均不具備7-氧代-2-氮雜螺[3.5]壬烷的藥物活性，不具備新藥篩選砌塊特性，且路線操作復雜，收率偏低。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明有必要提供一種藥物中間體7-氧代-2-氮雜螺[3.5]壬烷的合成方法，該合成方法步驟短、工藝簡單，操作方便，總收率高，對設備和環(huán)保要求低，合成7-氧代-2-氮雜螺[3.5]壬烷，解決了現(xiàn)有技術(shù)中合成難度大，總收率偏低的技術(shù)問題。

一種藥物中間體7-氧代-2-氮雜螺[3.5]壬烷的合成路線如下：

具體合成操作步驟如下：

(1)、化合物3的制備

在縛酸劑條件下，將化合物1、化合物2在相轉(zhuǎn)移催化劑和碘代金屬鹽的作用下，在N,N-二甲基甲酰胺中進行第一次環(huán)合反應，反應溫度為70-100℃，反應時間為10-24h，得到化合物3；

所述化合物1為雙(2-氯乙基)醚、雙(2-溴乙基)醚或雙(2-碘乙基)醚；

所述化合物2為氰基乙醛縮二乙醇；

所述相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基溴化銨、四丁基氯化銨或四丁基硫酸氫銨：

所述碘代金屬鹽為碘化鉀或碘化鈉；