[發(fā)明專(zhuān)利]一種藥物中間體7-氧代-2-氮雜螺[3.5]壬烷的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011336061.7
• 申請(qǐng)日: 2020-11-25
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112321599B
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-05-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蔣維;孫松
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 合肥遠(yuǎn)志醫(yī)藥科技開(kāi)發(fā)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D491/107
• 分類(lèi)號(hào): C07D491/107;C07D309/08
• 代理公司: 合肥金安專(zhuān)利事務(wù)所(普通合伙企業(yè)) 34114
• 代理人: 金惠貞

1.一種藥物中間體7-氧代-2-氮雜螺[3.5]壬烷的合成方法，其特征在于：合成路線如下：

；

具體合成操作步驟如下：

（1）、化合物3的制備

在縛酸劑條件下，將化合物1、化合物2在相轉(zhuǎn)移催化劑和碘代金屬鹽的作用下，在N,N-二甲基甲酰胺中進(jìn)行第一次環(huán)合反應(yīng)，反應(yīng)溫度為70-100℃，反應(yīng)時(shí)間為10-24h，得到化合物3；

所述化合物1為雙(2-氯乙基)醚、雙(2-溴乙基)醚或雙(2-碘乙基)醚；

所述化合物2為氰基乙醛縮二乙醇；

所述相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基溴化銨、四丁基氯化銨或四丁基硫酸氫銨：

所述碘代金屬鹽為碘化鉀或碘化鈉；

所述化合物1、化合物2和縛酸劑的摩爾比為1.0:1.1:1.2-1.0:1.1:2.0，所述化合物1、相轉(zhuǎn)移催化劑和碘代金屬鹽的摩爾比為1.00:0.05:0.05-1.00:0.15:0.15；

（2）、化合物I的制備

將所述化合物3、四氫鋁鋰和反應(yīng)溶劑進(jìn)行第二次環(huán)合反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-50-10℃，得到化合物I；化合物I精制品的總收率為56.3%-82.6%；

所述化合物3和四氫鋁鋰的摩爾比為1.0:1.1-1.0:?3.0。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種藥物中間體7-氧代-2-氮雜螺[3.5]壬烷的合成方法，其特征在于：步驟（1）中，向反應(yīng)器中加入720ml-1600ml的N,N-二甲基甲酰胺，再向其中加入71.5?g-163?g的雙（2-氯乙基）醚或雙（2-碘乙基）醚或雙（2-溴乙基）醚，攪拌下加入78.8?g氰基乙醛縮二乙醇、50.4g-138.2?g縛酸劑、8.1g-25.5?g相轉(zhuǎn)移催化劑和3.7g-12.5?g碘代金屬鹽；快速升溫至70-100℃反應(yīng)12-24小時(shí)，再冷卻反應(yīng)液至0℃，加200?ml-800?ml純化水和400?ml乙酸乙酯，攪拌靜置分層，收集上層有機(jī)相，加入100ml-200?ml濃度10%的碳酸氫鈉溶液洗滌，收集有機(jī)相，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾、減壓濃縮至干，得到76.8?g-106.5?g化合物3粗品。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種藥物中間體7-氧代-2-氮雜螺[3.5]壬烷的合成方法，其特征在于：步驟（2）中，向反應(yīng)器中加入770ml-1000ml四氫呋喃，加入76.8?g-106.5?g化合物3粗品，氮?dú)庵脫Q，降溫至-10～10℃，在一小時(shí)內(nèi)分成10等分依次投入15.2?g-56.9g四氫鋁鋰，攪拌反應(yīng)4-8小時(shí)，緩慢加入15ml-57?ml純化水，再緩慢加入15ml-57ml濃度15%的氫氧化鈉溶液，再加入45ml-188ml純化水，過(guò)濾，濾液濃縮得到化合物I粗品，經(jīng)中性氧化鋁過(guò)柱純化，得到35.8g-52.9g化合物I精制品，總收率為56.3%-82.6%。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種藥物中間體7-氧代-2-氮雜螺[3.5]壬烷的合成方法，其特征在于：步驟（1）或步驟（2）中，所述縛酸劑為無(wú)水碳酸鉀、無(wú)水碳酸鈉和碳酸氫鈉。