[發明專利]一種高效的依維莫司制備方法

在審

• 申請號: 202011334419.2
• 申請日: 2020-11-24
• 公開（公告）號: CN114539288A
• 公開（公告）日: 2022-05-27
• 發明（設計）人: 王申;白文欽
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D498/18
• 分類號: C07D498/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于醫藥化工領域，具體涉及一種高效的依維莫司制備方法。本發明以西羅莫司為起始物料，在催化劑的作用下西羅莫司中的42?羥基取代成易于離去的碘，碘代西羅莫司在堿性條件下與單保護的乙二醇反應，酸性條件下脫保護得到依維莫司。本發明提供的新合成方法簡單，通過將單保護的乙二醇直接與鹵代西羅莫司反應，既可以避免常規方法中，由于單保護磺酸基乙二醇的不穩定導致合成轉化率低，又可以避免高溫反應產生較多降解雜質整個合成方法條件溫和，操作步驟簡單，反應收率高，產品純度高。

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，具體涉及一種高效的依維莫司制備方法。

背景技術

依維莫司(Everolimus)是諾華(Novartis)公司研發的新一代的大環內酯類免疫抑制劑及抗腫瘤藥物，化學名為42-O-(2-羥乙基)雷帕霉素，是雷帕霉素的羥乙基醚衍生物。2010年4月經美國FDA批準以商品名Zortress上市，臨床上主要適用于舒尼替尼(sunitinib)或索拉非尼(sorafenib)治療失敗后晚期腎癌細胞癌患者的治療；與環孢素有協同免疫抑制作用，可用于預防心臟或腎臟移植的排異反應；也是目前藥物洗脫支架最常用的藥物之一。相較于雷帕霉素，依維莫司的羥乙基結構增加了水溶性，提高了口服生物利用度，藥理學性質明顯改善，減少了不良反應，具有更高的治療指數和人體耐受性，其結構式如下：

現有的合成依維莫司的合成思路主要有：

1、美國專利US5665772最早報道了依維莫司及其合成工藝，主要是用雷帕霉素直接與帶保護基的乙二醇活性酯進行縮合后酸解，該方法雖然合成路線短，但原料轉化率低，并且反應的選擇性差，收率低，總收率在5％～30％，合成路線如下：

2、中國專利申請CN105254646、CN103848849、CN1402731及國際申請WO0123395等文獻報道，先將雷帕霉素的31-位羥基保護上，后42-位羥基與叔丁基二甲基硅氧基乙基三氟甲磺酸酯縮合，最后脫除硅醚保護制得依維莫司，合成路線如下：

此方法盡管有效避免了反應選擇性差的問題，但反應有大量大環內脂脫水開環的降解雜質產生及異構化，所得產物純度較低，總收率僅有45％～48％。

3、雷帕霉素的42-位羥基與三氟甲磺酸酐反應得到三氟甲磺酸酯，再與叔丁基二甲基硅基單保護的乙二醇取代反應，合成路線如下：

重復此方法發現，雷帕霉素與三氟甲磺酸酐縮合時，對于31、42-位羥基選擇性差，僅少量產物生成，所以該思路收率低、成本高。

因此，為依維莫司探究一條操作簡單、反應穩定、低成本、高質量的合成工藝是目前需要解決的問題。

發明內容

為了解決依維莫司收率低需要進一步純化的問題，本發明提供了一種新的依維莫司制備方法，該反應條件更溫和，生成的碘代中間體穩定性，能夠有效提高中間體的轉化，副產物少，合成總收率提高。

本發明具體通過如下技術方案實現：

將西羅莫司中的42-羥基取代成易于離去的鹵素的中間體化合物III；化合物III在堿性條件下與單保護的乙二醇反應，酸性條件下脫保護得到依維莫司，合成路線如下：

優選地，以下部分將詳細描述上述步驟：

化合物III的制備

將硼烷-N,N-二乙基苯胺滴入碘的有機溶劑A中，室溫攪拌，加入堿的有機溶液B攪拌，降溫滴加西羅莫司的有機溶液B，室溫反應完畢得到中間體III。