[發明專利]一種高效的依維莫司制備方法在審
| 申請號： | 202011334419.2 | 申請日： | 2020-11-24 |
| 公開（公告）號： | CN114539288A | 公開（公告）日： | 2022-05-27 |
| 發明（設計）人： | 王申;白文欽 | 申請（專利權）人： | 魯南制藥集團股份有限公司 |
| 主分類號： | C07D498/18 | 分類號： | C07D498/18 |
| 代理公司： | 暫無信息 | 代理人： | 暫無信息 |
| 地址： | 276006 *** | 國省代碼： | 山東;37 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 一種 高效 依維莫司 制備 方法 | ||
1.一種高效的依維莫司制備方法，其特征在于，制備方法包括如下步驟：
步驟(1)：將硼烷-N,N-二乙基苯胺滴入碘的有機溶劑A中，室溫攪拌，加入堿的有機溶液B中攪拌，降溫滴加西羅莫司的有機溶液B，室溫反應完畢得到中間體III；
步驟(2)：將化合物IV溶于有機溶劑E中，降溫加入堿后滴加化合物III的有機溶劑E，室溫攪拌反應完畢得中間體V；
步驟(3)：化合物I的制備包括如下步驟：將化合物V溶于有機溶劑J中，降溫滴加稀鹽酸溶液，控溫攪拌反應完畢得化合物I；
其合成路線如下：
2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述堿選自N,N-二乙基苯胺、吡啶、三乙胺、對二甲氨基吡啶、N-甲基嗎啉、咪唑中的一種。
3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述化合物II、硼烷-N,N-二乙基苯胺、碘、堿的投料摩爾比為1:1.0～1.5:1.0～1.5:2.0～5.0，優選1:1.1:1.05:3.0。
4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述有機溶劑A為非質子極性溶劑選自一縮二乙二醇酯、二乙二醇二甲醚、二甲基亞砜、N-甲基-吡咯烷酮、甘醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺中的一種或其組合；所述有機溶劑B選自干燥的四氫呋喃、二氧六環、無水甲醇、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的一種或其組合；所述的滴加西羅莫司有機溶劑的溫度為-10～20℃，優選0～10℃。
5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所述的堿選自叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、氫化鈉、甲醇鈉、正丁基鋰、二異丙基氨基鋰中的一種，其中特別優選叔丁醇鈉。
6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所述的化合物III、堿、化合物IV的投料摩爾比為1:1.0～1.5:1.0～1.5，其中特別優選1:1.05:1.05。
7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所述有機溶劑E選自四氫呋喃、二氧六環、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的一種或其組合，其中特別優選四氫呋喃；所述的加入堿及滴加化合物III的溫度為-15～25℃，特別優選-5～5℃。
8.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(3)中所述化合物V、鹽酸的投料摩爾比為1:0.5～1.5，其中特別優選1:0.75。
9.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(3)中所述稀鹽酸的濃度為0.5～5mol/L，優選1.0mol/L；所述滴加稀鹽酸及反應溫度為-5～25℃，優選0～10℃。
10.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(3)中所述有機溶劑J選自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一種或其組合，其中特別優選乙酸乙酯。
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