[發明專利]一種瑪巴洛沙韋的制備方法

在審

• 申請號: 202011332799.6
• 申請日: 2020-11-25
• 公開（公告）號: CN114539285A
• 公開（公告）日: 2022-05-27
• 發明（設計）人: 趙楠;胡文軍;劉曉雨;魏俊杰
• 申請（專利權）人: 上海迪賽諾生物醫藥有限公司;上海迪賽諾藥業股份有限公司;上海迪賽諾化學制藥有限公司;江蘇普信制藥有限公司
• 主分類號: C07D498/14
• 分類號: C07D498/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供一種瑪巴洛沙韋新的制備方法，此制備方法通過正戊基保護酚羥基形成穩定中間體，從而可以和(R)?(+)?四氫呋喃?2?甲酰氯高收率的縮合，減少了因在反應過程中保護基的脫除而產生的副產物；革除原工藝和(R)?(+)?四氫呋喃?2?甲酸縮合中管制類試劑1?丙基磷酸環酐的使用。后續和C片段對接中，通過調整溶劑的極性，產物容易析出，轉化率提高，易于分離純化，解決了文獻中報道的該保護基轉化率低的問題，改進后的方法，反應及操作簡單，雜質容易去處，反應收率較之前提高10％左右，是一種工業化放大實施可行的工藝。

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一種抗流感藥物瑪巴洛沙韋的制備方法。

背景技術

Baloxavir Marboxil中文名稱為瑪巴洛沙韋，是日本鹽野義制藥(Shionogi)公司研發的抗流感新藥，其商品名為Xofluza。Xofluza是一款創新的Cap依賴型核酸內切酶抑制劑，也是世上少數可以抑制流感病毒增殖的新藥。它能針對流感病毒復制的關鍵環節，抑制它從宿主細胞中獲得宿主mRNA 5‘端的CAP結構，從而抑制流感病毒自身mRNA的轉錄。2018年2月，該藥獲日本批準，用于成人及兒科患者A型和B型流感的治療。2018年10月獲FDA批準上市，用于治療12歲及以上不超過48小時的無并發癥的急性流感患者。

瑪巴洛沙韋是前體藥物，進入體內水解為活性物質巴洛沙韋，發揮抗流感病毒的活性。

瑪巴洛沙韋化合物結構中包含二苯并噻吩環和噁嗪吡啶三嗪環兩部分，最早在專利WO2010147068和專利WO2012039414中公開。專利WO2016175224公開瑪巴洛沙韋的合成方法，由二苯并噻吩環結構和噁嗪吡啶三嗪環結構兩部分對接后，脫除芐基保護基，再與氯甲基碳酸二甲酯反應，得到瑪巴洛沙韋。此路線是得到瑪巴洛沙韋最簡便最直接的方法，但是由于噁嗪吡啶三嗪環含有手性中心，在與二苯并噻吩環結構對接時，噁嗪吡啶三嗪環上羥基保護基在對接的反應條件下，會產生保護基芐基脫除的副反應，對接后產物產生差向異構化。異構體性質與產物性質相近，極難除去，大大增加精制工序，所以此步反應收率仍然很低，僅有53％左右。

專利WO2017221869公布以下合成方法，在噁嗪吡啶三嗪環與二苯并噻吩環對接之前，先進行噁嗪吡啶三嗪環上羥基保護劑的替換，用正己基替換芐基，利用不同取代基的空間位阻及誘導性不同，實現結晶誘導非對映體向產品的轉化。此方法在進行正己基替換后，選擇性有所提高，對接收率報道有85％。但此專利方法中，在研究使用正戊基作為取代基反應時，異構體比例仍然高達20％。

噁嗪吡啶三嗪環片段是瑪巴洛沙韋合成的關鍵中間體，其化學名稱為：(12AR)-3,4,12,12A-四氫-7-(苯基甲氧基)-1H-[1,4]惡嗪并[3,4-C]吡啶并[2,1-F][1,2,4]三嗪-6,8-二酮。此中間體本身含有一個手性中心，專利WO2017221869公布如下合成路線，此路線在進行二甲氧基和Boc保護基脫除時，會同時產生芐基脫除的副產物，在后續與呋喃甲酸反應時，產生羥基上同時取代的副產物，難以純化，同時，在化合物5與呋喃甲酸反應的過程中使用到了管制類的化學試劑1-丙基磷酸環酐，且價格昂貴，不利于工業化放大實施，增加了生產成本。

隨著瑪巴洛沙韋在全球各個市場上市及抗流感藥物越來越廣泛的使用，瑪巴洛沙韋的需求量越來越大，因此，開發操作簡單，副反應少，純度高且低成本的工業化路線的需求也越來越迫切。

發明內容

本發明的目的就是提供一種瑪巴洛沙韋新的制備方法，此制備方法中間體性質穩定，反應副產物少，而且操作簡單，所用試劑簡單易得，是一種具有工業化生產前景的制備方法。

本發明的一方面，在于提供一種瑪巴洛沙韋(式V化合物)的制備方法，所述方法包括以下合成路線