[發(fā)明專利]一種瑪巴洛沙韋的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011332799.6
• 申請(qǐng)日: 2020-11-25
• 公開（公告）號(hào): CN114539285A
• 公開（公告）日: 2022-05-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙楠;胡文軍;劉曉雨;魏俊杰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海迪賽諾生物醫(yī)藥有限公司;上海迪賽諾藥業(yè)股份有限公司;上海迪賽諾化學(xué)制藥有限公司;江蘇普信制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D498/14
• 分類號(hào): C07D498/14
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

1.一種瑪巴洛沙韋(式V化合物)的制備方法，其特征在于，包括以下合成路線

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，所述合成路線具體包含以下合成步驟：

(1)化合物A與化合物B在縛酸劑條件下縮合，得到消旋的化合物I，進(jìn)一步精制得到異構(gòu)體純的化合物I-1，其中所述縛酸劑選自三乙胺，二異丙基乙胺、吡啶中的一種或多種；

(2)化合物I-1在1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一烯作用下，脫除呋喃甲酰基團(tuán)，得到化合物II，其中化合物II的異構(gòu)體純度不低于99.2％；

(3)化合物II與化合物C在有機(jī)溶劑體系中，在1-丙基磷酸環(huán)酐作用下縮合，得到化合物III；

(4)化合物III在堿金屬鹵化物及三乙胺作用下，脫除保護(hù)基得到化合物IV；

(5)化合物IV懸浮于二甲基乙酰胺溶劑中，在鉀鹽作用下，與氯甲酸碳酸二甲酯反應(yīng)，得到化合物V，即瑪巴洛沙韋。

3.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述方法，其特征在于，所述步驟(1)化合物B由以下方法制備：

化合物B-1與氯化試劑反應(yīng)得到化合物B，所述氯化試劑選自草酰氯，氯化亞砜、磺酰氯、三光氣、三氯化磷、五氯化磷中的一種或多種。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述方法，其特征在于，步驟(1)具體包含以下操作：在有機(jī)溶劑中，化合物A與三乙胺的反應(yīng)體系中，滴加化合物B，室溫反應(yīng)2～3小時(shí)，萃取，有機(jī)相濃縮后，加入乙酸乙酯，在60～65℃攪拌，然后降溫至0～5℃攪拌，抽濾，濾餅再次用乙酸乙酯精制，得到化合物I-1，其中化合物I-1的異構(gòu)體純度不低于99.0％。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述方法，其特征在于，步驟(3)中所述有機(jī)溶劑體系為正己烷、環(huán)己烷，正庚烷，正戊烷中的一種或多種與乙酸乙酯的混合溶劑。

6.根據(jù)權(quán)利要求2所述方法，其特征在于，步驟(4)中所述堿金屬鹵化物為氯化鋰，溴化鋰，溴化鈉，碘化鈉，氯化鉀，溴化鉀中的一種或多種。

7.根據(jù)權(quán)利要求2所述方法，其特征在于，步驟(5)中所述鉀鹽為碳酸鉀和碘化鉀的混合物。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，所述化合物A是由以下方法制備得到：

(a)化合物A-1在堿性條件下，和硫酸二甲酯反應(yīng)，得到化合物A-2；

(b)化合物A-2，在含對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓的體系中，與肼基甲酸叔丁酯反應(yīng)，得到化合物A-3；

(c)化合物A-3和化合物A-4在縮合劑作用下，反應(yīng)得到化合物A-5，其中縮合劑選自1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一烯，甲醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鈉中的一種或多種；

(d)向含化合物A-5的反應(yīng)體系中，加入有機(jī)酸，反應(yīng)得到化合物A，其中有機(jī)酸選自甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、對(duì)甲苯磺酸中的一種或多種。