[發明專利]環丙基噻吩甲胺類化合物或其藥學上可接受的鹽及其應用

在審

• 申請號: 202011330179.9
• 申請日: 2020-11-24
• 公開（公告）號: CN112457289A
• 公開（公告）日: 2021-03-09
• 發明（設計）人: 何建行;楊子峰;王珂;趙昕;曾少高
• 申請（專利權）人: 橫琴鯨準智慧醫療科技有限公司
• 主分類號: C07D333/20
• 分類號: C07D333/20;A61K31/381;A61P31/12;A61P31/16
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 尹凡華

本發明屬于醫藥技術領域，公開了環丙基噻吩甲胺類化合物或其藥學上可接受的鹽及其應用。具有式(Ⅰ)結構的環丙基噻吩甲胺類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體或者其前藥分子：其中，R₁選自氫、氰基、烷基、芳基、雜芳基、烷酰基、磺酰基、芳并雜環基或雜芳并雜環基；R₂選自氫、鹵素、氰基、烷基、芳基、雜芳基、烷酰基、羧基、胺酰基、胺基、脒基、胍基、胍脒基、羥基、烷氧基、芳氧基、酯基、巰基、磺酰基、芳并雜環基或雜芳并雜環基；A為具有立體籠狀結構的烷烴基或雜環烴基。該環丙基噻吩甲胺類化合物或其藥學上可接受的鹽對變異流感病毒和耐藥病毒的活性高，對人體毒性低。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，特別涉及環丙基噻吩甲胺類化合物或其藥學上可接受的鹽及其應用。

背景技術

流行性感冒(以下簡稱流感)是一種嚴重危害人類健康的急性呼吸道傳染病，由流感病毒引發，具有高患病率、流行廣泛、傳播迅速的特點。目前預防和治療流感的主要手段是使用M2離子通道蛋白抑制劑、神經氨酸酶抑制劑和流感疫苗(參見文獻John Beigel,Mike Bray.Antiviral Research.2008,78,91-102)。研究中的抗流感病毒手段有反義寡核苷酸、核酶和脫氧核酶抑制流感病毒復制或RNA表達等(參見文獻ChristopherF.Basler.Infectious Disorders-Drug Targets.2007,7,282-293)。目前臨床上只有兩類抗流感病毒藥物可供選擇(參見文獻Erik De Clercq.Nat Rev Drug Discov.2006,5(12):1015-25)：M2離子通道蛋白抑制劑，包括金剛烷胺(Amantadine)和金剛乙胺(rimantadine)；以及神經氨酸苷酶抑制劑，包括奧司他韋(oseltamivir)和扎那米韋(zanamivir)。

M2離子通道蛋白抑制劑類藥物以流感病毒基質蛋白M2為作用靶點，通過阻斷質子通道來抑制流感病毒的復制(參見文獻Lawrence H.Pinto,and Robert A.Lamb.J BiolChem.2006,281(14):8997-9000)，抑制病毒的脫殼和核酸釋放，從而起到抑制病毒復制和繁殖的作用，進而達到抗流感病毒的目的。目前市面上僅有的兩個藥物都是金剛烷胺衍生物，其中，金剛烷胺在1966年被FDA(美國食品藥品監督管理局)批準在美國上市(參見文獻束梅英,等.中國醫藥情報,2000,6,6:39-40)，用于治療A型流感病毒性感染。金剛乙胺由Roche公司研發，1987年被批準上市，金剛乙胺口服制劑的藥效比金剛烷胺強4～6倍。這兩個藥物的主要優點是價格低廉、口服生物利用度高，可以明顯減輕A型流感引起的癥狀，且金剛乙胺在兒童中的耐受性較好。但是，該類藥物存在以下明顯缺點(參見文獻SchnellJR,Chou JJ.Nature.2008，451(7178):591-5)：(1)對B型流感病毒無效；(2)存在明顯副作用，引起明顯的胃腸道不良反應；產生中樞神經毒副作用，主要表現為失眠、注意力分散和神經質；(3)治療過程中易產生耐藥株。盡管從這兩個單一骨架的藥物上市至今已過去了幾十年，但并沒有任何新型結構的藥物出現，現有技術提出了一種環丙基取代噻吩蒎烷胺類化合物，對流感病毒有一定的抑制作用，但該類化合物結構較為單一，且對抗耐藥病毒活性相對較低，且有些毒性較強。

因此，有必要提供一種新型的抗變異流感病毒的藥物，該藥物對耐藥病毒活性高，對人體毒性低。

發明內容

本發明旨在至少解決上述現有技術中存在的技術問題之一。為此，本發明提出環丙基噻吩甲胺類化合物或其藥學上可接受的鹽及其應用，所述環丙基噻吩甲胺類化合物或其藥學上可接受的鹽對變異流感病毒和耐藥病毒的活性高，對人體毒性低。

本發明的一方面提供環丙基噻吩甲胺類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體或者其前藥分子。

具有式(Ⅰ)結構的環丙基噻吩甲胺類化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構體或者其前藥分子：