[發明專利]葛根素-脯氨酸共晶及其制備方法

在審

• 申請號: 202011326327.X
• 申請日: 2020-11-24
• 公開（公告）號: CN112390792A
• 公開（公告）日: 2021-02-23
• 發明（設計）人: 湯谷平;胡秀榮;伊納姆·穆罕穆德;俞卡茜
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C07D407/04
• 分類號: C07D407/04;C07D207/16;A61P1/16;A61P9/00;A61P37/02;A61P39/00;A61P3/10;A61P3/06;A61P9/14;A61P39/06;A61P31/00;A61P5/48
• 代理公司: 杭州中成專利事務所有限公司 33212
• 代理人: 李亦慈;唐銀益

本發明公開了一種葛根素?脯氨酸共晶及其制備方法，具體涉及兩種葛根素藥物共晶及其制備方法，該藥物共晶是以葛根素作為藥物活性成分(API)，選用的共晶形成物為L?脯氨酸，葛根素與脯氨酸通過氫鍵連接，兩個共晶中兩者的摩爾比分別為1:1和2：1，本發明的藥物共晶制備過程選用的溶劑為醇和水，采用的析晶方法為降溫析晶法，本發明制備得到的共晶繼承了葛根素本身的藥理活性，并在其溶解性、溶解速率、穩定性等方面都有明顯的改善。

技術領域

本發明屬于工業結晶領域，具體涉及一種葛根素-脯氨酸共晶及其制備方法。

背景技術

葛根素(Puerarin)為中國藥典收載藥物品種，化學名稱為8-(β-D-吡喃葡糖 基-7-羥基-3-(4-羥苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，分子式為C₂₁H₂₀O₉，分子結構如下 圖所示：

葛根素是從中藥葛根中提取的一種異黃酮類化合物，其具有降血糖、降血 脂、保護血管、抗氧化應激、抗感染及提高胰島素敏感指數等作用，并且不良反 應少，已被臨床用于治療心腦血管疾病、癌癥、帕金森病、阿爾茨海默病、糖尿 病和糖尿病并發癥等疾病。然而葛根素的溶解度和生物利用度低、半衰期短，成 為限制葛根素療效和應用的主要因素。

在藥物研發過程中，針對活性藥物成分存在的缺陷，常常通過篩選藥物的 固體存在形式、開發新劑型等手段加以改善。文獻(藥物分析雜志2004年第24 卷第2期119頁)報道了葛根素的四種晶型樣品的制備方法，并用PXRD、DSC、 TGA和IR進行了晶型鑒定分析；中國專利CN101899041A報道了葛根素的一種 新的晶型(V型)，這種新的晶型物質較原有藥物具有吸收快、血藥濃度高、持 續血藥濃度周期平臺長的特性，但從其PXRD圖看，這種V晶型實際為無定型； 專利CN109662963報道了葛根素V晶型在制備預防和/或治療糖尿肝臟損傷藥物的用途；專利CN101880275A報道了葛根素的單晶及其制備方法，單晶衍射 分析結果表明，所報道的是葛根素—水合物晶型；文獻(RSCAdv.,2016,6,69889) 等報道了將葛根素分散在聚氰基丙烯酸丁酯中制備成納米顆粒，以改善其生物利 用度。

共晶作為一種新型的固體存在形態，將藥物活性成分(active pharmaceuticalingredients，API)與合適的共晶形成物(co-crystal former，CCF)通過氫鍵自組 裝，或者通過帶有飽和性和方向性的非共價鍵(如芳烴或苯環的范德華力，π-π 共軛作用和鹵鍵)組裝形成的一種新型結構，藥物與共晶形成物間存在穩定的化 學計量比。通過藥物共晶技術來制備藥物共晶，可獲得更加多樣化的藥物固體形 態，同時藥物共晶之所以對制藥工業有很大的吸引力在于它提供了一種不需要破 壞和產生共價鍵就能夠達到修飾藥物活性成分(API)的物理或化學性質的機會。 在保留藥物本身的藥理性質的同時，達到了修飾藥物的理化性質的目的，這一點 為藥物共晶在制藥工業方面的應用提供了更為廣闊的發展空間。在不改變藥物結 構及本身的藥理性質的情況下，形成的新晶體可以提高藥物的溶解性、溶出度、 生物利用度、穩定性，降低引濕性，改善機械性能等。因此，獲得更多具有新穎、 實用和創造性的藥物共晶具有重要的現實意義，特別是一些水不溶性藥物。近幾 年來，藥物共晶研究越來越受到人們的關注。現階段，國外對藥物共晶的研究開 始逐漸增多并深入；而國內對其研究還相對較少。

發明內容

本發明的目的在于提供一種改進的葛根素的固體存在形式，特別是葛根素的 共晶，其在物理上對溫度脅迫保持穩定；另一個目的在于提供一種改進的葛根素 的固態形式，特別是葛根素的共晶，其在化學上對光降解保持穩定。其特征在于 改善的溶解度/溶出度和/或特征在于改善的粉末特性，例如流動性、堆密度和可 壓縮性。