[發明專利]葛根素-脯氨酸共晶及其制備方法

在審

• 申請號: 202011326327.X
• 申請日: 2020-11-24
• 公開（公告）號: CN112390792A
• 公開（公告）日: 2021-02-23
• 發明（設計）人: 湯谷平;胡秀榮;伊納姆·穆罕穆德;俞卡茜
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C07D407/04
• 分類號: C07D407/04;C07D207/16;A61P1/16;A61P9/00;A61P37/02;A61P39/00;A61P3/10;A61P3/06;A61P9/14;A61P39/06;A61P31/00;A61P5/48
• 代理公司: 杭州中成專利事務所有限公司 33212
• 代理人: 李亦慈;唐銀益

1.一種葛根素-脯氨酸共晶Ⅰ，其特征在于，以葛根素為藥物活性成分，以L-脯氨酸為共晶形成物，由一個葛根素分子、一個L-脯氨酸分子組成葛根素-脯氨酸共晶Ⅰ的基本結構單元，所述的葛根素-脯氨酸共晶Ⅰ屬單斜晶系，P 2₁空間群，晶胞參數為：軸長軸角β＝97.7830(10)°，Z＝2。

2.根據權利要求1所述的葛根素-脯氨酸共晶Ⅰ，其特征在于，所述的葛根素-脯氨酸共晶Ⅰ具有如圖1所示的X射線衍射圖譜，其以衍射角2θ±0.1°表示的X-射線衍射包含5.7，8.7，9.7，13.5，14.2，14.9，15.8，17.4，19.0，19.6，20.7，22.1，22.6，23.3的處的特征峰。

3.一種如權利要求1或2所述的葛根素-脯氨酸共晶Ⅰ的制備方法，其特征在于，具體制備步驟如下：

1)、將摩爾比1：1的葛根素和L-脯氨酸，加入到醇和水的混合溶劑中，加熱回流溶解，反應體系中溶質的重量mg和溶液的體積ml的比為100～310；

2)、溶解的溫度在65～85℃；

3)、溶解澄清后，攪拌5～10分鐘，即有白色固體體析出，繼續攪拌或超聲0.5至2小時，緩慢冷卻至35～50℃，即得葛根素-脯氨酸共晶Ⅰ。

4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述的醇為甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇，所述的醇和水的體積比為10:1～8:2。

5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述的醇為乙醇。

6.一種葛根素-脯氨酸共晶Ⅱ，其特征在于，以葛根素為藥物活性成分，以L-脯氨酸為共晶形成物，由兩個葛根素分子、一個L-脯氨酸分子組成、二個水分子和0～1個乙醇分子組成葛根素-脯氨酸共晶Ⅱ的基本結構單元，所述的葛根素-脯氨酸共晶Ⅱ屬三斜晶系，P1(1^#)的空間群，其晶胞參數：軸長軸角α＝81.7330(10)°，β＝89.7330(10)°，γ＝87.4870(10)°，Z＝1。

7.根據權利要求6所述的葛根素-脯氨酸共晶Ⅱ，其特征在于，所述的葛根素-脯氨酸共晶Ⅱ具有如圖7所示的X射線衍射圖譜，其以衍射角2θ±0.1°表示的X-射線衍射包含5.7，7.4，8.6，9.9，11.4，12.6，14.0，15.2，16.2，16.8，17.5，18.1，18.7，20.4，20.9，21.9，22.7，23.0，24.9，25.4的處的特征峰。

8.一種如權利要求6或7所述的葛根素-脯氨酸共晶Ⅱ的制備方法，其特征在于，具體制備步驟如下：

1)、將摩爾比為2:1的葛根素和L-脯氨酸加入溶劑中，反應體系中溶質的重量mg和溶液的體積ml的比為100～260；

2)、60～80℃加熱回流，攪拌，完全溶解后再繼續攪拌0.5小時～3小時，逐漸有固體析出；

3)、停止攪拌，降溫至0～25℃，保溫析晶0.5～2小時讓其析出完全，析出物即為所述的葛根素-L-脯氨酸共晶Ⅱ。

9.根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述的溶劑為乙醇和水的混合溶劑，乙醇與水的體積比為10:1～7:3。