[發(fā)明專利]一種棕櫚酰三肽-1的液相合成方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011326032.2
• 申請(qǐng)日: 2020-11-24
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112409444A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-02-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 黃毅;邢海英;王志國(guó);虞新友
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江湃肽生物有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07K5/083
• 分類(lèi)號(hào): C07K5/083;C07K1/02;C07K1/06
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明公開(kāi)了一種棕櫚酰三肽?1的液相合成方法，該方法以原料Boc?Lys（Z）?OH，MS?OH，Boc?His?OH，Boc?Gly?OH，為原料，DIC/HOBt，DIC/HOAt，EDC/HOBt，HATU，HBTU等為試劑合成多肽Pal?Gly?His?Lys?OH，然后通過(guò)酸性條件下吧保護(hù)基Boc切除，純化得到產(chǎn)品。本發(fā)明液相合成的方法獲得了產(chǎn)品，本發(fā)明工藝?yán)煤?jiǎn)單常規(guī)反應(yīng)得到，每一步反應(yīng)都容易檢測(cè)控制，關(guān)鍵中間體容易分離保存，氫化后不需要純化就可以得到高純度產(chǎn)品。適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及多肽的制備方法。更具體地講，本發(fā)明涉及Pal-Gly-His-Lys-OH的制備方法。

背景技術(shù)

Pal-Gly-His-Lys-OH棕櫚酰三肽-1能夠大量促進(jìn)肌膚膠原蛋白產(chǎn)生，使面部肌膚飽滿并賦予彈性，提 高肌膚水含量與鎖水保濕度，使皮膚觸感柔潤(rùn)滑膩，由內(nèi)而外的提亮膚色不再晦暗。

公開(kāi)號(hào)為CN108218956A，專利名稱為一種棕櫚酰三肽-1的液相合成方法的發(fā)明專利記載的路線中，需要合成Pal-Gly-ONb，合成Pal-Gly時(shí)原料Pal-OH殘留很難定量檢測(cè)，HPLC不能真實(shí)反應(yīng)原料實(shí)際殘留狀況，由于路線片段合成需要根據(jù)另外一個(gè)片段合成情況來(lái)計(jì)算投料量，因此中間體Pal-Gly-ONb活性高不容易保存的問(wèn)題將導(dǎo)致不容易進(jìn)行大生產(chǎn)，Boc-His（Trt）-Lys（Z）-OBzl脫Boc需要用到大量的TFA，對(duì)人體皮膚和設(shè)備具有強(qiáng)烈腐蝕性，容易污染環(huán)環(huán)境，最后一步氫化通氫氣也是非常危險(xiǎn)，容易有爆炸的風(fēng)險(xiǎn)，不適合進(jìn)行大生產(chǎn)，該路線另一個(gè)缺點(diǎn)是多個(gè)反應(yīng)要在O攝氏度和回流狀態(tài)下進(jìn)行，對(duì)于設(shè)備要求高，能源利用效率不高，降溫升溫時(shí)間會(huì)導(dǎo)致工藝周期變長(zhǎng)。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種該反應(yīng)可以避免Dab的消旋，工藝路線短，生產(chǎn)周期非常短，樹(shù)脂穩(wěn)定，適合規(guī)模化生產(chǎn)的棕櫚酰三肽-1的液相合成方法。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了如下技術(shù)方案：

一種棕櫚酰三肽-1的液相合成方法，所述方法由以下步驟組成：

（1）合成Boc-Lys（Z）-OBzl

a、取DMF或丙酮溶液加入反應(yīng)器中，加入Boc-Lys（Z）-OH，再加碳酸鉀，攪拌反應(yīng)至反應(yīng)結(jié)束；

b、反應(yīng)完全后，真空抽入水，加入乙酸乙酯萃取兩次，合并有機(jī)相打入水洗滌兩次，飽和食鹽水洗滌一次，有機(jī)相加入無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，乙酸乙酯淋洗，旋干后直接用于下一步反應(yīng)；

（2）合成H-Lys（Z）-OBzl

開(kāi)啟攪拌，抽入DCM或THF，稱取MS-OH加入，攪拌均勻后放出至桶中，靜置反應(yīng)至反應(yīng)結(jié)束，直接用于下一步反；

（3）合成Boc-His-Lys（Z）-OBzl

a、開(kāi)啟攪拌，將H-Lys（Z）-OBzl加入反應(yīng)釜中，抽入DCM，依次加入HOBt，Boc-His-OH，DIEA或NMM，記錄反應(yīng)液溫度，溫度降至20℃時(shí)，通過(guò)滴液漏斗將DIC勻速加入反應(yīng)釜中，待溫度穩(wěn)定后開(kāi)啟水浴控溫35℃反應(yīng)至反應(yīng)完全；

b、開(kāi)啟旋蒸蒸干溶劑，真空抽入DMF，攪拌均勻后抽入水，溫度低于25℃時(shí)，抽入碳酸鈉固體，攪拌結(jié)晶后放出至塑料桶中，靜置后，過(guò)濾，加入水，充分?jǐn)嚢柚翢o(wú)塊狀濾餅，洗滌兩次，干燥得到產(chǎn)品；

開(kāi)啟旋蒸蒸干溶劑，真空抽入DMF，攪拌均勻后抽入水，溫度低于25℃時(shí)，抽入碳酸鈉固體，攪拌結(jié)晶后放出至塑料桶中，靜置后，過(guò)濾，加入水，充分?jǐn)嚢柚翢o(wú)塊狀濾餅，洗滌兩次，干燥得到產(chǎn)品；

（4）合成H-His-Lys（Z）-OBzl