[發(fā)明專利]一種人源化降糖多肽、其制備方法和應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011325365.3
• 申請日: 2020-11-24
• 公開（公告）號(hào): CN114539380A
• 公開（公告）日: 2022-05-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王傳貴;孫蓮慧;張勝萍;范廣建
• 申請（專利權(quán)）人: 上海市第一人民醫(yī)院
• 主分類號(hào): C07K14/47
• 分類號(hào): C07K14/47;C07K19/00;C12N15/70;C07K1/22;C07K1/14;C07K1/34;C07K1/36;A61K38/17;A61P3/10;C12R1/19
• 代理公司: 濟(jì)南圣達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37221
• 代理人: 呂薇

本發(fā)明公開了一種人源化降糖多肽、其制備方法和應(yīng)用，其氨基酸序列為GLAWSKTGPVAKELSGLPSGPSAGSCPPPPPPCPPPPPVSTISCSYESASRSSLFAQINQGESITHALKHVSDDMKTHKNPALKAQSGPVRSGPKPFSAPKPQTSPSPKRATKKEPAVLELEGKKWR。本發(fā)明表明分泌蛋白CAP1重新進(jìn)入細(xì)胞依賴于204?330氨基酸序列；CAP1?204?330氨基酸促進(jìn)GLUT1/GLUT4上膜；還能促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)葡萄糖吸收。本發(fā)明提供了新的治療和或/預(yù)防高血糖的方法，有利于開發(fā)針對治療和/或預(yù)防糖尿病的藥物和保健品。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物工程技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種人源化降糖多肽、其制備方法 和應(yīng)用。

背景技術(shù)

隨著全球肥胖、身體久坐與高熱量飲食潮流的盛行，糖尿病已成為繼心血管 疾病/腫瘤之后威脅人類健康的全球性衛(wèi)生問題，其患病率顯著升高，截止到2018 年，全世界大約有4.15億的糖尿病患者，預(yù)測2040年會(huì)超過6.25億，對患者及 家屬造成了深刻的身心痛苦，并對衛(wèi)生保健系統(tǒng)造成巨大負(fù)擔(dān)。90％以上的糖尿 病患者為II型糖尿病(T2D)，其主要是由于肥胖引發(fā)的靶器官胰島素抵抗或胰 腺β細(xì)胞功能障礙導(dǎo)致的相對胰島素缺陷，最終導(dǎo)致血糖過高引起的。目前臨床 上治療糖尿病的藥物主要有以下幾類：胰島素，降糖效果明顯，然而會(huì)造成低血 糖以及體重增加；二甲雙胍類，主要用于減少糖異生和肝臟葡萄糖生成，然而長 期使用會(huì)造成胃腸道和乳酸中毒；磺酰脲類藥物(和胰島素促分泌劑)，可以增 加胰島細(xì)胞分泌胰島素，長期使用會(huì)造成低血糖，增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)；鈉-葡 萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT2)抑制劑，阻斷腎近端小管對葡萄糖的重吸收，長期 使用會(huì)造成酮酸中毒、生殖器霉菌病以及骨折；腸促胰島素類似物，促進(jìn)胰島素 分泌，延遲胃排空，抑制食欲，長期使用會(huì)造成惡心、嘔吐以及胰腺炎；過氧化 物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)拮抗劑(噻唑烷二酮類)，增強(qiáng)脂肪組織對脂 質(zhì)的貯積能力，減少肝臟和肌肉組織對脂質(zhì)的異常貯積，改善肝臟和肌肉對胰島 素的敏感性，長期使用會(huì)造成體重增加、膀胱癌以及骨折，增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)； α-葡糖苷酶抑制劑，干擾腸道葡萄糖吸收，減少葡萄糖生成，增加葡萄糖的利用 率，長期使用會(huì)造成腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐。總之，這些藥物由于功效低、耐 受性差、副作用明顯的特點(diǎn)，并不能全面地改善II型糖尿病的內(nèi)分泌代謝異常 問題，因此，這就需要對II型糖尿病的發(fā)病機(jī)理有深入的研究，開發(fā)出針對病 癥根源的安全有效的藥物。

分泌蛋白、激素和細(xì)胞因子是由胰島β細(xì)胞和胰島素響應(yīng)組織如肌肉、肝臟、 脂肪組織分泌出來的一類因子，在機(jī)體的食物攝取、胰島素敏感性以及能量代謝 上發(fā)揮著重要的作用，血清中這些分泌因子的水平變化對維持機(jī)體葡萄糖代謝和 能量穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。胰島素是由胰島β細(xì)胞分泌出來的激素，能促進(jìn)骨骼肌及脂 肪組織對葡萄糖的攝取以及減少肝臟中葡萄糖的產(chǎn)生，胰島素分泌減少造成高血 糖癥。瘦素是由脂肪組織分泌出來的，它能通過抑制糖原合成，抑制糖原反應(yīng)和 抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸起到抗糖尿病的作用。腸促胰島素葡萄糖依賴的胰島 素釋放多肽(GIP)和糖原類似多肽-1(GLP-1)在攝取食物和吸收葡萄糖時(shí)被 釋放出來，極大的促進(jìn)了胰島素的分泌。除此以外，GLP-1在抑制糖原分泌和促 進(jìn)胰島素合成上也有重要的作用。血清里高濃度的視黃醇結(jié)合蛋白-4(RBP4) 通過減少骨骼肌里GLUT4的水平引起胰島素的拮抗。激素Irisen能作用于白色 脂肪組織細(xì)胞來促進(jìn)UCP1的表達(dá)和棕色脂肪化的轉(zhuǎn)變，在肥胖病人血清中增 多。脂肪因子Apelin作為G蛋白偶聯(lián)受體，在維持心血管功能、體液穩(wěn)態(tài)、血 管生成、食物攝入以及細(xì)胞增殖上發(fā)揮重要作用，在II型糖尿病病人中分泌增 加。FGF21作為內(nèi)分泌激素調(diào)節(jié)肝酮生成、糖異生和脂肪分解，能有效抵抗飲食 造成的肥胖和增強(qiáng)葡萄糖耐受，血清中FGF21水平與肥胖和胰島素抵抗成正相 關(guān)，注射FGF21可以有效改善糖尿病小鼠的代謝紊亂。因此，研究分泌蛋白與 血糖血脂的關(guān)系對糖尿病治療有極其重要的作用。分泌蛋白是自身組織器官分泌 的，幾乎不存在毒副作用，對機(jī)體極為安全，因此研究分泌蛋白將為糖尿病多肽 治療治療提供理論依據(jù)。