[發明專利]一種含環丙沙星和抗體藥物偶聯物的藥物組合物及其應用

在審

• 申請號: 202011321000.3
• 申請日: 2020-11-23
• 公開（公告）號: CN112402616A
• 公開（公告）日: 2021-02-26
• 發明（設計）人: 張信玲;羅文婷;陳虎;黃長江;林倩;王閱;周杰;朱梅英
• 申請（專利權）人: 榮昌生物制藥（煙臺）股份有限公司
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/496;A61K47/68;A61K38/07;A61K31/5365;A61P35/00
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本發明提供了一種含抗體藥物偶聯物和環丙沙星的聯合用藥組合物，該聯合用藥組合物能有效抑制腫瘤細胞的增殖，對腫瘤治療具有顯著療效，其抗腫瘤作用顯著優于單一用藥，具有顯著的增效作用。另外，環丙沙星與一、二線化療藥或靶向藥相較，價格低廉，減輕了患者的經濟負擔，是一種高效低毒的腫瘤治療藥物組合物。

技術領域

本發明涉及生物醫藥技術領域，尤其涉及一種抗腫瘤的聯合用藥組合物及其應用。

背景技術

抗體藥物偶聯物(Antibody Drug Conjuate，ADC)，由三部分組成：抗體、細胞毒素與連接兩者的連接頭。將單克隆抗體與細胞毒素偶聯后，抗體藥物偶聯物利用單克隆抗體的靶向性，特異性地識別癌細胞表面的受體，并與之結合，然后經內吞作用進入到細胞內部，利用細胞內的蛋白酶釋放細胞毒素阻止癌細胞繁殖與殺滅癌細胞?，F有技術一般采用哺乳動物細胞培養生產表達抗體，經過高度純化后的抗體與細胞毒素MMAE通過連接子偶聯，獲得抗體藥物偶聯物。抗體藥物偶聯技術使小分子毒素藥物與生物蛋白融為一體，兼具二者之長，成為新一代治療產品，在極大增強藥效的同時減少毒副作用。

環丙沙星(Ciprofloxacin)為合成的第三代喹諾酮類抗菌藥物，具廣譜抗菌活性，殺菌效果好，常用于預防惡性腫瘤并發癥之一——感染(感染是各種癌癥死亡的主要原因)。根據文獻報導，環丙沙星可提高溶酶體膜通透性(LMP)，而溶酶體通透性的改變可能會導致抗體藥物偶聯物酶解的速率及MMAE釋放速度變慢，進而導致抗瘤效果下降；但是，溶酶體通透性的改變也可能會加快游離MMAE穿透溶酶體膜進入細胞質并與tubulin結合，加快腫瘤細胞的凋亡。

聯合用藥(Drug combination)是指為了達到治療目的而采用的兩種或兩種以上藥物同時或先后應用。聯合用藥往往會發生體內或體外藥物的相互影響。對于某些藥物組合，聯合治療還允許產生最佳組合劑量來使副作用最小化；兩種化合物的聯合治療可獲得未預料到的協同作用和引發非由單一化合物誘導的效應。

衡量聯合用藥作用的方法有多種，其中最簡單的為代數和相加法，即E_A+B＝E_A+E_B，E_A為藥物A在某劑量下單用時產生的效應，E_B是藥物B在某劑量下單用時產生的效應，E_A+B為A藥和B藥分別以各自單用時的劑量合并使用時產生的效應。但此方法只適用于極其明顯的增強現象(強協同)，會使許多獨立相加的現象達不到要求水平而被判斷為藥物的拮抗作用(郭建友,霍海如,姜廷良.衡量聯合用藥作用研究方法評價[J].中藥藥理與臨床,2005,21(3):60-64.)。最常用的為金正均法及Chou-Talalay合并指數CI(combination index)法。金正均法公式為E_A+B＝E_A+E_B-E_A·E_B，此法常用于評價A藥和B藥在體內合并使用時的效果。合并指數法是從通用的質量作用定律概念衍化出來，CI值可由CompuSyn軟件根據A、B藥物的單藥IC50及聯用藥效計算得出，多用于評價A藥和B藥在體外合并使用時的效果，此法已被西方醫藥界所廣泛應用。

因此，本發明的目的在于：通過對腫瘤細胞增殖的抑制作用及對小鼠模型腫瘤組織生長抑制作用的研究，提供了一種含抗體藥物偶聯物和環丙沙星的聯合用藥組合物；實現了以下技術效果：抗體藥物偶聯物和環丙沙星聯合用藥能有效抑制腫瘤細胞的增殖，對腫瘤治療具有顯著療效，其抗腫瘤作用顯著優于單一用藥，具有顯著的增效作用，是一種高效低毒的腫瘤治療藥物組合物。

發明內容