[發明專利]一種合成手性橋環內脂的方法

有效

• 申請號: 202011320901.0
• 申請日: 2020-11-23
• 公開（公告）號: CN112358457B
• 公開（公告）日: 2022-07-05
• 發明（設計）人: 呂輝;李帥龍
• 申請（專利權）人: 武漢大學
• 主分類號: C07D307/00
• 分類號: C07D307/00;C07D493/08
• 代理公司: 武漢科皓知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 常海濤

本發明公開了一種合成手性橋環內脂的方法，屬于有機合成領域。本發明以4?取代環戊烯和合成氣為原料，以銠金屬鹽和手性雙膦配體為催化劑，通過不對稱氫甲酰化/分子內環化/氧化一鍋串聯反應制得手性橋環內脂。本發明的合成方法原料廉價易得，產物的產率高、對映選擇性好，產物產率、對映選擇性可高達95％、96％。本發明的方法簡便、操作簡單、成本低，反應的原子經濟性好，易于放大生產，具有較高的工業應用潛力。

技術領域

本發明屬于有機合成領域，具體涉及一種合成手性橋環內脂的方法。

背景技術

手性橋環內脂是天然產物以及生物活性分子的重要的結構單元，特別是2-氧雜雙環[2,2,1]-庚-3-酮及其開環衍生物廣泛存在于一些重要的藥物活性分子中。例如含有該結構的手性DCK(3’,4’-di-O-(S)-camphanoyl-(3'R,4'R)-(+)-cis-khellactone)，被認為是一種新型的抗艾滋病候選藥。含有該分子骨架的手性莰烷酸是一種重要的藥合成中間體。此外，2-氧雜雙環[2,2,1]-庚-3-酮開環形成的手性醇以及手性酰胺是多種生物活性分子的關鍵結構單元，具有潛在的藥用前景。因而，2-氧雜雙環[2,2,1]-庚-3-酮的合成引起了人們的興趣，并發展了多種合成路線。然而遺憾的是關于手性2-氧雜雙環[2,2,1]-庚-3-酮的方法還鮮有報道，目前僅有兩例文獻報道。

方法一：

20014年，美國CHDI Foundation股份有限公司在專利WO 2014/159218 A1中使用了手性1,2,4-丁-三醇為起始原料，經N-溴代丁二酰亞胺選擇性溴代得到1,4-二溴-2-丁醇，再與取代的芳基乙酸縮合得到手性酯類中間體，然后在雙(三甲基硅基)氨基鋰的作用下發生兩次分子內取代反應得到目標產物。相關專利還包括WO 2015/187542 A1，此外，Org.Lett.2015,17,1401-1404也報道了該合成方法。該合成路線使用了相對昂貴的手性原料作為起始原料，且第一步的選擇性溴代僅有35％的分離產率，導致反應的總產率較低。

方法二：

2018年，祝介平研究小組報道了一例合成2-氧雜雙環[2,2,1]-庚-3-酮骨架的方法。該方法以對稱的環戊烯為原料，在銅的催化作用下與芳基碘試劑反應得到手性環戊烯，然后水解生成相應的酸，然后在碘的作用下發生分子內環化反應，得到目標產物。該方法需要在底物中預先安裝酰胺導向基，然后在后續過程中水解脫除，導致反應的合成步驟較長、反應的原子經濟性較差，不符合綠色化學的要求。

發明內容

本發明的目的在于解決現有合成手性橋環內脂存在的缺點與不足，提供了一種合成手性橋環內脂的新方法。

本發明的目的通過下述技術方案實現：

一種合成手性橋環內脂的方法，其反應式如下：

其中，Rh表示銠金屬鹽；L*表示手性雙膦配體；oxidant表示氧化劑；base表示堿；solvent-1表示第一種溶劑；solvent-2表示第二種溶劑；R¹表示不同類型的取代基，n表示亞甲基的數目。

具體的，所述的合成手性橋環內脂的方法包括以下步驟：在惰性氣體或氮氣氛圍中，將銠金屬鹽和手性雙膦配體溶于第一種溶劑中進行反應，得到橙色澄清溶液，然后加入化合物1，并將反應體系置于高壓釜中，充入H₂和CO進行不對稱氫甲酰化反應；將上述反應液轉移到第二種溶劑中，并加入氧化劑和堿，進行分子內環化、氧化反應。反應結束后除去溶劑，得到粗產物，粗產物進行柱層析分離純化，得到手性橋環內脂2。