[發(fā)明專利]一種合成手性橋環(huán)內(nèi)脂的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011320901.0
• 申請(qǐng)日: 2020-11-23
• 公開（公告）號(hào): CN112358457B
• 公開（公告）日: 2022-07-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 呂輝;李帥龍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 武漢大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D307/00
• 分類號(hào): C07D307/00;C07D493/08
• 代理公司: 武漢科皓知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 常海濤

1.一種合成手性橋環(huán)內(nèi)脂的方法，其特征在于，其合成反應(yīng)式如下：

其中，R¹為直鏈烷基、支鏈烷基、環(huán)烷基、苯基、萘基、吡啶、噻吩、呋喃、喹啉或喹喔啉；n＝1、2或3；Rh表示銠金屬鹽；L*表示手性雙膦配體；oxidant表示氧化劑；base表示堿；solvent-1表示第一種溶劑；solvent-2表示第二種溶劑；所述銠金屬鹽為Rh(acac)(CO)₂；所述手性雙膦配體為(S,R)-DM-YanPhos或(S,S)Ph-BPE。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，包括以下步驟：在惰性氣體或氮?dú)夥諊校瑢櫧饘冫}和手性雙膦配體溶于第一種溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得到橙色澄清溶液，然后加入化合物1，并將反應(yīng)體系置于高壓釜中，充入H₂和CO進(jìn)行不對(duì)稱氫甲酰化反應(yīng)；將上述反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到第二種溶劑中，并加入氧化劑和堿，進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化、氧化反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析分離純化，得到手性橋環(huán)內(nèi)脂2。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述的氧化劑選自氯鉻酸吡啶、重鉻酸吡啶鹽、2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物、4-甲基嗎啉-N-氧化物。

4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述的堿為有機(jī)堿、無(wú)機(jī)堿中的一種或者多種；其中，有機(jī)堿選自三甲胺、三乙胺、二異丙基乙基胺、1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯、哌啶、1,1,3,3-四甲基胍；無(wú)機(jī)堿選自醋酸鈉、醋酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰。

5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于：第一種反應(yīng)溶劑為甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙腈中的一種，第二種反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、乙酸乙酯中的一種。

6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，包括以下步驟：在惰性氣體或者氮?dú)夥諊校瑢櫧饘冫}和手性金屬配體溶于第一種溶劑中，在10～35℃下攪拌0.1～1小時(shí)，然后加入化合物1，并將反應(yīng)體系置于高壓釜中，在20～100℃、5～40atm的H₂/CO條件下攪拌18～48小時(shí)；將上述反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到第二種溶劑中，并加入氧化劑和堿，在0～50℃攪拌反應(yīng)6～24小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析分離純化，得到手性橋環(huán)內(nèi)脂2。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，反應(yīng)體系在高壓釜中的H₂與CO的分壓比為1：2～2：1，總壓力為5～40atm。

8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述銠金屬鹽與手性金屬配體的摩爾比為1.0：1.0～1.0：3.0；化合物1與銠金屬鹽的摩爾比為100：1～10000：1；化合物1、氧化劑和堿的摩爾比為1.0：1.0：0.1～1.0：3.0：1.0。