[發明專利]棕櫚酰四肽-7的液相合成方法

有效

• 申請號: 202011313502.1
• 申請日: 2020-11-21
• 公開（公告）號: CN112830956B
• 公開（公告）日: 2022-08-02
• 發明（設計）人: 李江濤;于更立;卞發財;司呈元;李開慶;劉聰
• 申請（專利權）人: 山東美欣生物科技有限公司
• 主分類號: C07K5/103
• 分類號: C07K5/103;C07K1/06;C07K1/02
• 代理公司: 濟寧匯景知識產權代理事務所(普通合伙) 37254
• 代理人: 朱培

本發明公開了棕櫚酰四肽?7的液相合成方法，其特征在于包括Boc?Pro?OH的合成、Boc?Pro?OSu的合成、Boc?Pro?Arg?OH的合成、H?Pro?Arg?OH TFA鹽的合成、Pal?Gly?Gln?OH的合成、Pal?Gly?Gln?ONp的合成、Pal?Gly?Gln?Pro?Arg?OH的合成；本發明的有益效果是：通過合成Pal?Gly?Gln?ONp，并控制Pal?Gly?Gln?Pro?Arg?OH的反應條件，避免Pal?Gly?Gln?OH的環化，提高了反應收率和純度，降低了生產成本；通過采用甲醇+乙腈作為精制溶劑，進一步地去除雜質，提高了純度。

技術領域：

本發明屬于生物醫藥制備方法技術領域，更具體地涉及棕櫚酰四肽-7的液相合成方法。

背景技術：

棕櫚酰四肽-7(Palmitoyl Tetrapeptide-7)可以延緩和抑制過量細胞白介素的生成，從而抑制一些不必要不恰當的炎癥反應和糖基化損傷。在體外實驗中，科學家們發現在細胞白介素生成時，“棕櫚酰四肽-7誘導呈現出一種顯著的劑量依賴性減少。棕櫚酰四肽-7的劑量越高，細胞白介素減少得越多—高達40％。”已知UV紫外線輻射可以促進細胞白介素的生成,細胞與紫外線輻射接觸，然后用棕櫚酰四肽-7(Palmitoyl Tetrapeptide-7)治療，可以看到細胞白介素減少86％。棕櫚酰四肽-7是Matrixyl 3000中的一種關鍵成分，與棕櫚酰寡肽(Palmitoyl Oligopeptide)一起結合使用。它們一起促進結締組織的生長，增加皮膚中的膠原蛋白的生成；當膠原蛋白增加的時候，皮膚可以自我愈合和再生。

現有合成路線Gln的酰胺鍵需要保護，大大增加了生產成本。現有技術多采用固相合成方法，首先將一個氨基被封閉基團保護的氨基酸共價連接在固相載體上，在三氟乙酸的作用下，脫掉氨基的保護基，這樣第一個氨基酸就接到了固相載體上了。然后氨基被封閉的第二個氨基酸的羧基通過活化，羧基被活化的第二個氨基酸再與已接在固相載體的第一個氨基酸的氨基反應形成肽鍵，這樣在固相載體上就生成了一個帶有保護基的二肽。重復上述肽鍵形成反應，使肽鏈從C端向N端生長，直至達到所需要的肽鏈長度。最后脫去保護基X，用HF水解肽鏈和固相載體之間的酯鍵，就得到了合成好的肽。

最近也報道了液相合成方法，但是R1-Gln-OH與NH2-R1對接時副反應多，摩爾收率低，難純化，導致產品的雜質超量，嚴重影響了產品的品質。

發明內容：

為解決上述問題，克服現有技術的不足，本發明提供了一種棕櫚酰四肽-7的液相合成方法，能夠有效的解決液相合成方法R1-Gln-OH與NH2-R1對接時副反應多，摩爾收率低，難純化，導致產品的雜質超量，嚴重影響了產品的品質的問題。

本說明書和權利要求書所使用的縮寫及英文的含義如下：