[發明專利]一種氯苯吩嗪的制備方法

在審

• 申請號: 202011309941.5
• 申請日: 2020-11-20
• 公開（公告）號: CN112521339A
• 公開（公告）日: 2021-03-19
• 發明（設計）人: 岳旺;崔建蘭;高彥紅;馬良;梁光啟
• 申請（專利權）人: 山西立業制藥有限公司
• 主分類號: C07D241/46
• 分類號: C07D241/46
• 代理公司: 太原榮信德知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 14119
• 代理人: 楊凱;連慧敏

本發明涉及有機合成技術領域，更具體而言，本發明公開了一種通過采用縮合、還原、環合、再縮合四個連續反應的過程制備10?(對?氯苯基)?2,10?二氫?3?(對?氯苯氨基)?2?異丙亞氨基吩嗪的方法，以對氯苯胺、無水醋酸鈉、鄰硝基氯苯為原料，進行縮合反應產生中間體1，在以鐵屑為還原劑進行還原反應得到中間體2，還原得到的中間體2在鹽酸、三氯化鐵、乙醇的作用下環合得到中間體3，中間體3在乙醇和異丙胺的作用下生成10?(對?氯苯基)?2,10?二氫?3?(對?氯苯氨基)?2?異丙亞氨基吩嗪。本發明反應條件溫和，避免了副反應的發生；制備工藝簡單，易于操作，反應過程中無污染物產生，符合綠色化學的要求。

技術領域

本發明涉及有機合成技術領域，更具體而言，涉及一種氯苯吩嗪的制備方法。

背景技術

氯法齊明化學名為10-(對-氯苯基)-2,10-二氫-3-(對-氯苯氨基)-2-異丙亞氨基吩嗪，在巨噬細胞中的抗菌活性較強，與現有抗結核藥物無交叉耐藥性，不易耐藥，聯合用藥具有協同作用。另氯法齊明脂溶性強，在組織分布廣，與食物同服增強其吸收，半衰期長，具有抗生素后效應，有利于縮短療程，減少復發率。氯法齊明在體外藥物敏感性試驗（簡稱“藥敏試驗”）中顯示出了對MTB優異的活性。氯法齊明治療耐藥結核病可以有效提高治愈率，加快痰培養轉陰，長期應用安全性高。

還原反應中可以采用金屬/路易斯酸體系或者低價金屬氯化物進行還原的，也可以采用鈀碳作為催化劑進行催化氣化還原，但是催化劑價格昂貴會造成原材料成本較高。

發明內容

為了克服現有技術中所存在的不足，本發明提供一種氯苯吩嗪的制備方法，采用金屬鐵屑作為還原劑。

為了解決上述技術問題，本發明所采用的技術方案為：

一種氯苯吩嗪的制備方法，包括以下步驟：

S1、將鄰硝基氯苯抽入反應釜中，開啟攪拌，加入對氯苯胺、無水醋酸鈉；加熱至反應溫度220～225℃，持續攪拌20小時后，水蒸氣蒸餾至無油狀物蒸出

S2、加鹽酸后繼續蒸餾至析出結晶；將結晶冷卻，抽濾，水洗至中性，干燥得2-硝基-4'-氯二苯胺粗品；

S3、S2中干燥后2-硝基-4'-氯二苯胺粗品加入95%乙醇、加熱溶解后放冷進行重結晶，干燥得紅色針狀結晶2-硝基-4'-氯二苯胺；

S4、將S3得到的中2-硝基-4'-氯二苯胺、鐵屑、50%醋酸、水依次加入反應釜中，加熱至微沸狀，保持微沸2小時；

S5、加入無水碳酸鈉，冷卻，過濾，水洗，干燥；用95%乙醇連續提取，提取液加藥用活性炭脫色，過濾；濾液回收乙醇至適當體積，冷卻結晶；抽濾，用95%乙醇洗滌2次干燥得2-氨基-4'-氯二苯胺；

S6、將S5得到的2-氨基-4'-氯二苯胺、鹽酸、水、乙醇于反應釜中混合攪拌，使其固體物料溶解，加入催化劑后攪拌3小時，靜置6小時，甩濾，水洗至pH6～7，置烘箱干燥，得2-對氯苯胺基-5-對氯苯基-3，5-二氫-3-亞胺基吩嗪鹽酸鹽；

S7、將2-對氯苯胺基-5-對氯苯基-3，5-二氫-3-亞胺基吩嗪鹽酸鹽干燥品、乙醇、異丙胺置于壓力罐中，壓力為0.78～0.98MPa，在攪拌下加熱至120～140℃，攪拌反應2小時，冷卻至室溫，析出結晶，甩濾，得粗品；

S8、將S7濾液濃縮至1/3量，回收異丙胺

S9、將S7中粗品冷卻、析出結晶；甩濾，干燥可得氯法齊明粗品；

S10、將S9中氯法齊明粗品與乙醇1：100（Kg：L）在精致釜內70-80℃加熱回流1h。