[發明專利]一種肽鏈修飾的四苯基乙烯衍生物及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202011309618.8
• 申請日: 2020-11-20
• 公開（公告）號: CN112390858A
• 公開（公告）日: 2021-02-23
• 發明（設計）人: 孫景志;倪玨宸;童嘉琦
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/02;G01N21/64
• 代理公司: 北京高沃律師事務所 11569
• 代理人: 趙曉琳

本發明提供了一種肽鏈修飾的四苯基乙烯衍生物及其制備方法和應用，屬于熒光成像技術領域。本發明將TPE或其衍生物標記到多肽鏈上，增加了疏水AIE分子的溶解性和細胞滲透性，所得肽鏈修飾的四苯基乙烯衍生物水溶性、生物相容性及細胞質膜的選擇透過性好，表現出典型的聚集誘導發光(AIE)行為，能夠實現對細胞質區域的染色成像，可以作為熒光探針分子應用于細胞熒光成像領域中。本發明采用多肽鏈作為修飾基團，具有極好的生物相容性，相比于現有技術中具有生物毒性的聚合物基質或硅基質的無機以及有機納米粒子，具有極大優勢。

技術領域

本發明涉及熒光成像技術領域，尤其涉及一種肽鏈修飾的四苯基乙烯衍生物及其制備方法和應用。

背景技術

熒光成像技術是一種重要的分子影像技術，具有高靈敏性、快速響應性、操作便捷性和可以實彩成像等優點。熒光成像技術的關鍵是調控熒光材料的性能使其適用于成像環境。現有的聚集誘導發光(AIE)分子的基本結構多數為芳環等基團構成的疏水性有機小分子，其在生物成像上的應用受到了許多條件的限制。

比如，以四苯基乙烯(TPE)為代表的AIE有機小分子固有的強疏水性使其自身難以分散在水環境中發揮作用。因而在將其應用到細胞成像等需要在水介質中進行的研究中時，對其水溶性的調控就變得十分重要。

此外，AIE有機小分子面臨的另一個限制是細胞質膜的選擇透過性。由磷脂雙分子層構成主要骨架的細胞質膜是細胞內環境和細胞外環境的一道屏障，它保證了細胞的完整性，維持細胞內環境的相對穩定。由于細胞質膜獨特的結構和物質轉運體系，其不允許大多數極性和水溶性的小分子透過細胞質膜進入到細胞內。這使得很多有機小分子，比如需要在細胞內發揮作用的特定結構藥物小分子等不能進入到細胞內部，致使其在生物、醫學等領域的應用受到了極大的限制。

同樣地，有機熒光小分子，如苝酰亞胺、1-羥基-3,6,8-三磺酸基芘等，在用于對細胞、組織的成像或是在研究細胞與組織的生物學問題中時，也會因為無法進入細胞內而難以起作用。針對這些問題的一種解決方法是通過化學反應將有機熒光小分子鍵合到水溶性的有機大分子基質上，同時借助細胞對有機大分子的內吞作用將有機熒光小分子運輸到細胞內，實現有機熒光小分子檢測或成像的效果(Doane,T.L.；Burda,C.,The Unique Roleof Nanoparticles in Nanomedicine:Imaging,Drug Delivery andTherapy.Chem.Soc.Rev.2012,41(7),2885-2911.)。但是該方法中有機大分子基質對有機熒光小分子的發光性能有不良影響，進而影響有機熒光小分子檢測或成像效果。

此外，一系列有機、無機或雜化組分的納米顆粒，如二氧化硅顆粒(Wu,X.；Wu,M.；Zhao,J.L.Xu,J.,Recent Development of Silica Nanoparticles as Delivery Vectorsfor Cancer Imaging and Therapy.Nanomethod-Nanotechnol 2014,10(2),297-312.)、金納米顆粒、聚合物納米顆粒等，被用于有機熒光小分子或藥物等其它生物應用小分子的運輸。不過這些材料在應用上仍存在缺陷。納米顆粒的制備步驟多，工藝相對較為繁瑣，制備納米顆粒的材料通常是對生物體有害的。而且在實際應用中還需要對納米顆粒采取進一步的修飾，以便于細胞吞入納米顆粒，而納米顆粒的修飾相對不易。

發明內容

本發明的目的在于提供一種肽鏈修飾的四苯基乙烯衍生物及其制備方法和應用，本發明提供的肽鏈修飾的四苯基乙烯衍生物水溶性及細胞質膜的選擇透過性好，具有較好的熒光成像效果。

為了實現上述發明目的，本發明提供以下技術方案：

本發明提供了一種肽鏈修飾的四苯基乙烯衍生物，具有式I所示結構：

式I；

式I中，所述R為以下基團中的任一種：