[發明專利]一種肽鏈修飾的四苯基乙烯衍生物及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202011309618.8
• 申請日: 2020-11-20
• 公開（公告）號: CN112390858A
• 公開（公告）日: 2021-02-23
• 發明（設計）人: 孫景志;倪玨宸;童嘉琦
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/02;G01N21/64
• 代理公司: 北京高沃律師事務所 11569
• 代理人: 趙曉琳

1.一種肽鏈修飾的四苯基乙烯衍生物，具有式I所示結構：

式I中，所述R為以下基團中的任一種：

-H、-CH₃、

所述Peptidyl具有式i或式ii所示結構：

2.權利要求1所述肽鏈修飾的四苯基乙烯衍生物的制備方法，

(a)當R為-H時，所述肽鏈修飾的四苯基乙烯衍生物的制備方法包括以下步驟：

將4-(1,2,2-三苯基乙烯基)苯甲醛、含有半胱氨酸殘基的多肽和N,N-二甲基甲酰胺混合，進行親核加成-環化反應，得到肽鏈修飾的四苯基乙烯衍生物；

(b)當R為-CH₃、時，所述肽鏈修飾的四苯基乙烯衍生物的制備方法包括以下步驟：

(b-1)在保護氣氛、液氮冷卻條件下，將溴代四苯基乙烯衍生物溶解于四氫呋喃中，得到溴代四苯基乙烯衍生物溶液，向所述溴代四苯基乙烯衍生物溶液中加入正丁基鋰溶液和N,N-二甲基甲酰胺，進行取代反應，得到甲酰基取代的四苯基乙烯衍生物；

(b-2)將所述甲酰基取代的四苯基乙烯衍生物、含有半胱氨酸殘基的多肽和N,N-二甲基甲酰胺混合，進行親核加成-環化反應，得到肽鏈修飾的四苯基乙烯衍生物；

其中，所述溴代四苯基乙烯衍生物為1-(4-甲基苯基)-2-(4-溴苯基)-1,2-二苯基乙烯、1-(4-吡啶基苯基)-2-(4-溴苯基)-1,2-二苯基乙烯或1-(4-三苯胺基苯基)-2-(4-溴苯基)-1,2-二苯基乙烯；

所述甲酰基取代的四苯基乙烯衍生物的結構式如下：

(c)當R為時，所述肽鏈修飾的四苯基乙烯衍生物的制備方法包括以下步驟：

(c-1)在保護氣氛中，將4,4'-(1,2-二苯乙烯-1,2-二基)二苯甲醛、雜環原料和氫氧化鈉溶解于乙醇中，進行親核加成-脫水反應，得到單醛基取代的四苯基乙烯衍生物；

(c-2)將所述單醛基取代的四苯基乙烯衍生物、含有半胱氨酸殘基的多肽和N,N-二甲基甲酰胺混合，進行親核加成-環化反應，得到肽鏈修飾的四苯基乙烯衍生物；

其中，所述雜環原料為4-甲基吡啶、2-(3-氰基-4,5,5-三甲基呋喃-2(5H)-亞甲基)丙二腈或N-2'-羥基乙基-4-甲基咔唑；

所述單醛基取代的四苯基乙烯衍生物的結構式如下：

所述(a)、(b-2)和(c-2)中含有半胱氨酸殘基的多肽的結構式如下：

3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述(a)中，4-(1,2,2-三苯基乙烯基)苯甲醛和含有半胱氨酸殘基的多肽的摩爾比為1：(1～1.5)；親核加成-環化反應的溫度為20～30℃，時間為15～30h。

4.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述(b-1)中，溴代四苯基乙烯衍生物、正丁基鋰溶液中的正丁基鋰與N,N-二甲基甲酰胺的用量比為1mmol：(1.5～3)mmol：(1.5～3)mL。

5.根據權利要求2或4所述的制備方法，其特征在于，所述(b-1)中，取代反應的溫度為20～30℃，時間為6～24h。

6.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述(b-2)中，甲酰基取代的四苯基乙烯衍生物和含有半胱氨酸殘基的多肽的摩爾比為1：(1～1.5)；親核加成-環化反應的溫度為20～30℃，時間為15～30h。

7.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述(c-1)中，4,4'-(1,2-二苯乙烯-1,2-二基)二苯甲醛、雜環原料和氫氧化鈉的用量比為2mmol：(1.8～2.2)mmol：(4～4.5)mg。

8.根據權利要求2或7所述的制備方法，其特征在于，所述(c-1)中，親核加成-脫水反應的溫度為80～120℃，時間為6～24h。