[發明專利]一種噻吩并嘧啶類化合物、其藥物組合物及應用

在審

• 申請號: 202011307455.X
• 申請日: 2020-11-20
• 公開（公告）號: CN114516883A
• 公開（公告）日: 2022-05-20
• 發明（設計）人: 陳旭星;陳艷紅;趙兆
• 申請（專利權）人: 蘇州優理生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;A61P35/02;A61P35/00;A61P1/16;A61P37/06;A61K31/519
• 代理公司: 北京金信知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 李維盈

本發明提供一種式I所示的噻吩并嘧啶類化合物、其藥物組合物及應用。所述的化合物能夠干擾SOS1蛋白與KRAS蛋白之間的相互作用，有望用于制備治療KRAS突變的腫瘤等疾病的藥物。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種噻吩并嘧啶類化合物、其藥物組合物及應用。

背景技術

大鼠肉瘤蛋白(RAS蛋白)是人體內重要的信號傳導調節因子,調控包括細胞增殖、分化、遷移和生存等重要生理過程。RAS屬于三磷酸鳥苷水解酶(GTPase),通過RAS與三磷酸鳥苷(GTP)結合的活性狀態和RAS與二磷酸鳥苷(GDP)結合的失活狀體的循環調控下游RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT等多條重要的信號通路。這一循環包括兩個過程,其中負向調節通過GTPase激活蛋白(GAP)催化RAS-GTP水解為RAS-GDP,正向調節的鳥苷酸交換因子(GEF)催化RAS與GDP解離,隨后RAS會與細胞內高濃度的GTP結合。SOS1(Son of Sevenless 1)是人體內表達最廣泛,功能最重要的GEF之一。

RAS蛋白家族包括KRAS(kirsten rat sarcoma viral oncogene)，NRAS(neuroblastoma RAS viral oncogene)和HRAS(Harvey murine sarcoma viraloncogene),其中KRAS突變導致的腫瘤最為常見。KRAS突變導致蛋白一直處于RAS-GTP的狀態，持續激活下游信號通路，在這一致癌生理過程中SOS1扮演這重要的角色。敲除SOS1能有效降低KRAS突變腫瘤的生長速度，并且不影響KRAS野生型細胞系的生長。

小分子抑制劑結合在SOS1的催化口袋，影響SOS1與KRAS蛋白的結合，可以有效的抑制RAS信號通路下游如ERK(extracellular regulated protein kinases)磷酸化水平，從而抑制腫瘤的生長。目前，勃林格殷格翰公司開發的小分子SOS1抑制劑BI-1701963(WO2018115380,WO2019122129)正處于I期臨床研究階段，并且與Mirati公司的KRAS G12C抑制劑MRTX-849合作開發聯合用藥的方案。此外，拜耳公司(WO2018172250,WO2019201848)和Revolution公司(WO2020180770,WO2020180768)也在這一領域發表了多篇專利，但是本領域仍然迫切需要研發出能夠抑制SOS1與KRAS突變蛋白相互作用的有效藥物。

值得一提的是，WO2020180770報道了一類下式所示的噻吩并嘧啶結構的SOS1抑制劑。

發明內容

本發明人發現，通過噻吩并嘧啶母核上R2位置上引入了氰基，可以有效改善化合物的理化性質和代謝穩定性。

因此，本發明的目的在于提供一種噻吩并嘧啶類化合物、包含其的藥物組合物及應用。所述噻吩并嘧啶類化合物、包含其的藥物組合物能夠抑制SOS1與KRAS蛋白相互作用。

為達此目的，本發明采用以下技術方案：

第一方面，本發明提供一種如下式I所示的噻吩并嘧啶類化合物或其藥學上可接受的鹽：

其中，

R¹選自H、鹵素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8碳環基、取代或未取代的4-8元雜環基、氰基、其中，R^1a、R^1b各自獨立地選自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8碳環基、取代或未取代的4-8元雜環基；