[發明專利]一種D-2-氯丙酰氯的制備方法及D-2-氯丙酰氯

有效

• 申請號: 202011307441.8
• 申請日: 2020-11-19
• 公開（公告）號: CN112479853B
• 公開（公告）日: 2023-05-02
• 發明（設計）人: 文景;馬東;楊仨東;崔德修
• 申請（專利權）人: 四川新迪醫藥化工有限公司
• 主分類號: C07C51/09
• 分類號: C07C51/09;C07C53/19;C07C67/307;C07C69/63;C07C51/60;C07C53/50;B01J31/06
• 代理公司: 深圳市蘭鋒盛世知識產權代理有限公司 44504
• 代理人: 羅炳鋒

本發明適用醫藥中間體合成技術領域，提供D?2?氯丙酰氯的制備方法及D?2?氯丙酰氯，包括：在反應容器中加入L?乳酸乙酯以及催化劑，并在?10～10℃下滴加氯化亞砜，升溫至65～70℃進行保溫反應；反應結束后，降溫至10～30℃，經減壓濃縮等處理后，得D?2?氯丙酸乙酯；進而加入樹脂、無水甲酸以及水，升溫至70～100℃，反應2～5h；反應結束后，降溫至10～30℃，進行過濾、蒸餾處理，得D?2?氯丙酸；進而在0～5℃下滴加氯化亞砜，升溫至45～65℃進行保溫反應，經減壓濃縮、蒸餾處理，即得。本發明實現了10公斤級規模化生產D?2?氯丙酰氯，高收率、高純度、催化劑可循環利用，無需使用精餾設備。

技術領域

本發明屬于醫藥中間體合成技術領域，尤其涉及一種D-2-氯丙酰氯的制備方法及D-2-氯丙酰氯。

背景技術

D-2-氯丙酰氯是腸外營養劑丙氨酰谷氨酰胺的一個重要中間體，丙氨酰谷氨酰胺是腸外營養的一個組成部分，適用于需要補充谷氨酰胺的病人，包括處于分解代謝和高代謝狀況的病人。同時D-2-氯丙酰氯也是抗炎鎮痛藥物氯索洛芬鈉的起始原料。

現有的D-2-氯丙酰氯的合成方法主要以無水L-乳酸或L-乳酸酯為原料；其中，以無水L-乳酸為原料，與氯化試劑氯化亞砜在吡啶等有機氮堿的催化下，一步合成D-2-氯丙酰氯的方法。由于無水L-乳酸會發生部分自聚，聚乳酸降低了原料含量，且市售的大宗量L-乳酸都是含水的，無法用于氯化亞砜這類忌水型的反應體系，此方法限制了規模化生產。同時，此方法采用一步法合成，副產物量多，后續精餾分離難度大。

另外，現有技術也有采用L-乳酸甲酯代替無水L-乳酸為原料，通過氯代、水解、氯酰化三步合成D-2-氯丙酰氯。但此方法在D-2-氯丙酸乙酯水解合成D-2-氯丙酸的步驟中，使用氫氧化鈉水溶液作為反應體系，D-2-氯丙酸乙酯的氯代基團存在水解風險，且后處理需要鹽酸調pH，氯仿多次萃取，操作復雜，收率較低。同時，此方法的產品D-2-氯丙酰氯需要精餾分離，增加了規模化生產的設備和能耗成本。

由此可見，現有D-2-氯丙酰氯的合成方法存在收率低、試劑無法循環使用、需要引入精餾設備導致高成本的問題。

發明內容

本發明實施例的目的在于提供一種D-2-氯丙酰氯的制備方法，旨在解決現有D-2-氯丙酰氯的合成方法存在收率低、試劑無法循環使用、需要引入精餾設備導致高成本的問題。

本發明實施例是這樣實現的，一種D-2-氯丙酰氯的制備方法，包括：

在反應容器中加入L-乳酸乙酯以及催化劑，并在溫度為-10～10℃的條件下滴加氯化亞砜，待所述氯化亞砜滴加完成后，溫度升至65～70℃進行保溫反應，所述L-乳酸乙酯與催化劑的重量比為1:0.003～0.009，所述L-乳酸乙酯與氯化亞砜的重量比為1:1.0～1.3；

待保溫反應結束后，將溫度降至10～30℃，經減壓濃縮、洗滌、干燥以及過濾處理后，得D-2-氯丙酸乙酯；

在所述D-2-氯丙酸乙酯中加入樹脂、無水甲酸以及水，升溫至70～100℃，反應2～5h，所述D-2-氯丙酸乙酯與無水甲酸重量比為1:0.8～1.3，體系含水量為7％～15％；

待反應結束后，降溫至10～30℃，進行過濾、蒸餾處理，得D-2-氯丙酸；

在溫度為0～5℃的條件下，在所述D-2-氯丙酸中滴加氯化亞砜，待所述氯化亞砜滴加結束后，將溫度升至45～65℃進行保溫反應，所述D-2-氯丙酸與氯化亞砜的重量比為1:1.1～1.4；

待保溫反應結束后進行減壓濃縮、蒸餾處理，得D-2-氯丙酰氯。

本發明實施例的另一目的在于一種D-2-氯丙酰氯，所述D-2-氯丙酰氯是由權利要求1-9任一權利要求所述的D-2-氯丙酰氯的制備方法制備得到。