[發明專利]一種抗生素改進型的鹽酸頭孢甲肟合成工藝

在審

• 申請號: 202011306452.4
• 申請日: 2020-11-19
• 公開（公告）號: CN112321609A
• 公開（公告）日: 2021-02-05
• 發明（設計）人: 張徑舟;曾祥燕
• 申請（專利權）人: 重慶化工職業學院
• 主分類號: C07D501/36
• 分類號: C07D501/36;C07D501/06;A61P31/04
• 代理公司: 深圳至誠化育知識產權代理事務所(普通合伙) 44728
• 代理人: 劉英

本發明公開了一種抗生素改進型的鹽酸頭孢甲肟合成工藝，一種抗生素改進型的鹽酸頭孢甲肟合成工藝，包括如下步驟：步驟一：1?甲基?5?巰基?1H?四氮唑的制備；步驟二：2?(2?氨基?4?嚦唑基)?2(Z)?甲氧亞胺基乙酸乙酯的制備；步驟三：2?(2?氨基?4?噻唑基)?2(Z)?甲氧亞胺基乙酸的制備；步驟四：2?(2?氨基?4?噻唑基)?2(Z)?甲氧亞胺基乙酸苯?2?并噻唑硫酯的制備；步驟五：7?氨基?3?(1?甲基?1H?四氮唑?5?硫甲基)頭孢烷酸鹽酸鹽(7?ACA?MMT·HC1)的制備；步驟六：鹽酸頭孢甲肟的制備；本發明采用國產原料，具備合成路線原料廉價易得，降低了合成的成本，合成改進；改進后的工藝原料成本低廉，操作簡單，適合工業生產的優點。

技術領域

本發明涉及鹽酸頭孢甲肟技術領域，具體為一種抗生素改進型的鹽酸頭孢甲肟合成工藝。

背景技術

鹽酸頭孢甲肟對大腸桿菌、克雷白桿菌屬、沙雷茵屬、流感桿菌、腸桿屬及枸櫞酸桿菌屬等均有效。對綠膿桿菌的抗菌活性比頭孢哌酮及頭孢唑肟強，但對鏈球菌屬的抗菌效力不如第一、二代。臨床上主要用于各種敏感菌所致的敗血癥、燒傷感染、上呼吸道感染、肺炎、膽囊炎、膽管炎、腹膜炎、腎盂腎炎、尿路感染、膀胱炎、盆腔炎、附件炎及手術后感染等。頭孢甲肟對細菌產生的β-內酰胺酶穩定，廣泛用于因細菌感染引起的各種炎癥的治療，早期臨床療效達93.4％。臨床報道安全性較高，不良反應少見。常見的有過敏性皮疹，惡心、嘔吐腹瀉等胃腸道反應，少數有血清丙氨酸氨基轉移酶上升和血尿素氨升高，無特異性不良反應。

鹽酸頭孢甲肟臨床效果較好,主要制劑用原料仍靠進口，原因是該產品的生產工藝不成熟，仍難以大規模生產，難以實現產業化。

發明內容

本發明的目的在于提供一種抗生素改進型的鹽酸頭孢甲肟合成工藝，具備合成路線原料廉價易得，降低了合成的成本，合成改進；改進后的工藝原料成本低廉，操作簡單，適合工業生產的優點，解決了現有的合成工藝原料成本較高，需要進口，難以實現大規模產業化生產的問題。

為實現上述目的，本發明提供如下技術方案：一種抗生素改進型的鹽酸頭孢甲肟合成工藝，包括如下步驟：

步驟一：1-甲基-5-巰基-1H-四氮唑的制備

摩爾比4-甲基硫代半卡巴胼:n-丁基亞硝酸酯＝1:1.07

在500mL三頸瓶中加入4-甲基硫代半卡巴肼15.0g(0.4mol)，10mLDMF，150mL乙腈攪拌使其溶解，冷卻至5℃，再緩慢加入16g(0.16mol)TEA，外浴用冰鹽浴冷卻，滴加完畢后，攪拌30min，然后緩慢滴加n-J基亞硝酸酯15.5g(0.15mol)，控制溫度不超過60℃，滴加完畢后，升溫至65℃保溫反應1h，降溫至20℃以下，攪拌下滴加預冷水75mL(5℃)，控制溫度不超過18℃，滴加完畢后用10％的鹽酸結晶，結晶溫度控制13-20℃，PH約到5.2左右出現結晶，養晶30min，繼續滴加鹽酸，PH終點控制在3.2-3.5，結晶完畢，養晶1h，過濾，用乙醇3×60mL洗滌，壓干，真空干燥(40℃，12h)，得白色固體10.2g，收率63％，mp:122～123℃；

步驟二：2-(2-氨基-4-嚦唑基)-2(Z)-甲氧亞胺基乙酸乙酯的制備

摩爾比:乙酰乙酸乙酯:Br₂:亞硝酸異丙酯:硫脲:硫酸二甲酯＝1:1:1.05:1:1