[發(fā)明專利]一種抗生素改進(jìn)型的鹽酸頭孢甲肟合成工藝

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011306452.4
• 申請(qǐng)日: 2020-11-19
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112321609A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-02-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張徑舟;曾祥燕
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 重慶化工職業(yè)學(xué)院
• 主分類號(hào): C07D501/36
• 分類號(hào): C07D501/36;C07D501/06;A61P31/04
• 代理公司: 深圳至誠(chéng)化育知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 44728
• 代理人: 劉英

1.一種抗生素改進(jìn)型的鹽酸頭孢甲肟合成工藝，其特征在于：包括如下步驟：

步驟一：1-甲基-5-巰基-1H-四氮唑的制備

摩爾比4-甲基硫代半卡巴胼:n-丁基亞硝酸酯＝1:1.07

在500mL三頸瓶中加入4-甲基硫代半卡巴肼15.0g(0.4mol)，10mLDMF，150mL乙腈攪拌使其溶解，冷卻至5℃，再緩慢加入16g(0.16mol)TEA，外浴用冰鹽浴冷卻，滴加完畢后，攪拌30min，然后緩慢滴加n-J基亞硝酸酯15.5g(0.15mol)，控制溫度不超過(guò)60℃，滴加完畢后，升溫至65℃保溫反應(yīng)1h，降溫至20℃以下，攪拌下滴加預(yù)冷水75mL(5℃)，控制溫度不超過(guò)18℃，滴加完畢后用10％的鹽酸結(jié)晶，結(jié)晶溫度控制13-20℃，PH約到5.2左右出現(xiàn)結(jié)晶，養(yǎng)晶30min，繼續(xù)滴加鹽酸，PH終點(diǎn)控制在3.2-3.5，結(jié)晶完畢，養(yǎng)晶1h，過(guò)濾，用乙醇3×60mL洗滌，壓干，真空干燥(40℃，12h)，得白色固體10.2g，收率63％，mp:122～123℃；

步驟二：2-(2-氨基-4-嚦唑基)-2(Z)-甲氧亞胺基乙酸乙酯的制備

摩爾比:乙酰乙酸乙酯:Br₂:亞硝酸異丙酯:硫脲:硫酸二甲酯＝1:1:1.05:1:1

在裝有攪拌裝置、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)瓶中加入15.0g(0.115mol)乙酰乙酸乙酯、30mL乙醇和四氫呋喃混合溶劑(體積比為4:1).在冰鹽溶液冷卻下0～2℃滴加18.4g Br₂(0.115mol)及20mL溶劑，攪拌，通氮?dú)庖詭ё呱傻匿寤瘹錃怏w，尾氣用10％Na0H吸收，加完后，繼續(xù)攪拌，直至體系無(wú)色，停止通氮?dú)猓?℃以下，把亞硝酸異丙酯10.75g(0.121mol)緩慢滴加到反應(yīng)瓶中，控制溫度10～12℃加完后，于10～12℃攪拌反應(yīng)24h，通氮?dú)?h，以除去未反應(yīng)的肟化劑，于13℃以下分批加入8.74g(0.115mol)硫脲，加完后自然升至室溫，攪拌12h，在所得的溶液中.加入相轉(zhuǎn)移催化劑溴化四丁基銨0.05g，碳酸鈉3.0g，開(kāi)動(dòng)攪拌器在室溫下滴加14.49g(0.115mol)硫酸二甲酯和5m的混合溶劑，加完后繼續(xù)攪拌2h，冷卻至0～5℃，繼續(xù)攪拌5h充分結(jié)晶，得到固體產(chǎn)物氨噻肟酸乙酸乙酯19.2g，產(chǎn)率73％，mp159.6～160.9℃(文獻(xiàn)mp160～161℃)；

步驟三：2-(2-氨基-4-噻唑基)-2(Z)-甲氧亞胺基乙酸的制備取7.0g氨噻肟酸乙酯與20mL乙醇及5mL 2mol/L的Na0H溶液混合，在45℃的水浴中加熱攪拌45min，再置于冰水浴中，用醋酸調(diào)節(jié)pH至6，析出沉淀，真空抽濾，先用乙醇與水(體積比為1:1)混合液洗滌，再用乙醚洗滌，干燥后得到白色粉末氨噻肟酸5.76g.收率92.5％，mp130～131℃；

步驟四：2-(2-氨基-4-噻唑基)-2(Z)-甲氧亞胺基乙酸苯-2-并噻唑硫酯的制備

摩爾比氨噻肟酸:2，2-二硫-二苯并噻唑:N-甲基嗎啡啉:DCC＝1:1.2:1.2:1.3

在250mL三頸瓶中加入乙腈120mL，DCC 20.09g(0.098mol)，2，2-二硫-二苯并噻唑30.0g(0.09mo1)，N-甲基嗎啡啉9.0g(0.09mol)，室溫?cái)嚢?0min，加入氨噻肟酸15.0g(0.075mo1)，充分?jǐn)嚢璺磻?yīng)4h，冷卻至5℃，再緩慢加入乙酸乙酯60ml，繼續(xù)降溫至0℃，靜止過(guò)夜，過(guò)濾，用丙酮2×60mL洗滌，壓干，真空干燥(40℃，12h)，得白色至類黃色固體粉末11.8g，收率69％，mp:128～129℃，(文獻(xiàn)mp128～130℃)；

步驟五：7-氨基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-硫甲基)頭孢烷酸鹽酸鹽(7-ACA-MMT·HC1)的制備

摩爾比7-ACA:MMT＝1:1.15

在搪瓷反應(yīng)罐中加入7-ACA 100Kg，MMT 45.8Kg，乙腈733L充分?jǐn)嚢枋蛊淙芙猓鋮s至5℃，再緩慢加入BF₃/乙腈183L，外浴用冰鹽浴冷卻，控制溫度不超過(guò)20℃，滴加完畢后，攪拌30min，升溫至50℃保溫反應(yīng)3h，降溫至20℃以下，攪拌下緩慢滴加預(yù)冷(5℃)水:濃鹽酸＝214L:30.4L混合液，控制溫度不超過(guò)18℃，析出晶體，慢攪養(yǎng)晶60min，繼續(xù)滴加鹽酸，結(jié)晶完畢，養(yǎng)晶1h，過(guò)濾，用丙酮2×220L洗滌，壓干，真空干燥(40℃，12h)，得白色固體126.7Kg，收率95％，mp:224～225℃，(文獻(xiàn)mp224～226℃)；

步驟六：鹽酸頭孢甲肟的制備

摩爾比:7-ACA-MNT·HC1:AE-活性酯＝1:1.2

向反應(yīng)罐中加入800L二氯甲烷，依次加入7-ACA-MMT·HC1 100Kg、4-甲基吡啶1.0L和異丙醇650L，冷卻至-8℃，再緩慢滴加TEA 50L，控制溫度不超過(guò)-5℃，外浴用冰鹽浴冷卻，大約5min加畢，溶解反應(yīng)30后加入115.5Kg AE-活性酯，維持反應(yīng)液溫度-10～-5℃反應(yīng)4h.滴加預(yù)冷水600L，劇烈攪拌，靜置分層，有機(jī)層用600L水提取，合并水層，分別加入連二亞硫酸鈉(保險(xiǎn)粉)1.0Kg.針用活性碳6.0Kg、EDTANa₂ 1.0Kg，攪拌脫色10min，過(guò)濾，用水100L洗滌濾餅，洗液并入水層，用6M的鹽酸調(diào)PH至2.0，養(yǎng)晶1h，濾出晶體，用水洗滌濾餅、少量丙酮洗滌、壓干，真空干燥(45℃，12h)，得白色固體135.5Kg，收率93％。