[發明專利]鐵皮石斛素類似物及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 202011306449.2
• 申請日: 2020-11-20
• 公開（公告）號: CN112266377A
• 公開（公告）日: 2021-01-26
• 發明（設計）人: 字成庭;盛軍;王宣軍;燕靜云;楊豪男;張幫磊;胡月;楊寧;張寧;吳以龍
• 申請（專利權）人: 云南農業大學
• 主分類號: C07D319/20
• 分類號: C07D319/20;A61K31/357;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 北京隆達恒晟知識產權代理有限公司 11899
• 代理人: 楊青

本發明公開了一種鐵皮石斛素類似物及其藥學上可接受的鹽、水合物，該類似物具有抗腫瘤活性，尤其是顯著抑制結腸癌SW480細胞的生長，是潛在治療結腸癌的新化學實體。本發明還公開了一種簡單高效的制備鐵皮石斛類似物的制備方法，以及在制備抗癌、抗腫瘤、治療結直腸癌藥物組合物中的用途，對于抗癌或抗結腸癌藥物的研究與開發具有重要意義。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，具體的說，涉及鐵皮石斛素類似物及其制備方法和用途。

背景技術

結腸癌是一種常見的胃腸道惡性腫瘤，是導致癌癥相關死亡的第4大原因。近幾十年來，盡管在診斷和治療方面取得了很大進展，但其發病率、死亡率和致殘率都沒有明顯改善，給社會和家庭造成極大的負擔。早期結腸癌可以通過手術治愈，而已經發生肝臟或其他部位轉移的結腸癌通常難以治愈，五年生存率低。化療是治療中晚期結腸癌的主要手段，DDP和5-FU是常見的藥物，但毒副作用較大，嚴重影響患者的生活質量。正因為結腸癌的發病率高，預后不良等特點，結腸癌成為世界范圍內主要的公共衛生問題和臨床挑戰。據報道，許多信號傳導途徑和分子與結腸癌的發生和發展有關。然而，結腸癌致癌作用的分子機制在很大程度上仍然未知。臨床上可用的抗癌藥品表現出了療效限制性，同時伴有一定程度的毒副作用，并且價格也十分昂貴，因此急切需要研究人員開發出新的抗腫瘤化合物。

石斛是蘭科的一種多年生附生草本植物，有1500多個種，主要生長在亞洲熱帶、亞熱帶和東澳大利亞地區。在中國，已有研究報道的石斛屬植物有80多種，主要分布在秦嶺以南地區。作為一種觀賞藥用植物，近年來越來越受到人們的重視。鐵皮石斛是世界上最有價值的草本植物之一，在中國和許多南亞國家被用作草藥已有幾個世紀的歷史。在醫學實踐中，它被用來滋陰、提高體液的產生，以及提供有益的作用，如潤肺，調節身體的免疫功能等。石斛的藥用成分十分復雜，不僅含有多糖和生物堿，還含有黃酮類化合物、多種氨基酸和微量礦物元素。鐵皮石斛素是一種來源于蘭科石斛屬石斛藥材的天然聯芐類化合物，前人研究其具有抗炎作用，但生物利用率低，且原料來源昂貴。

發明內容

本發明的目的是提供一種全合成鐵皮石斛素類似物，基于其具有更強抗腫瘤作用，進而提供具有藥用價值的鐵皮石斛素類似物。鐵皮石斛素類似物結構如式Ⅰ所示：

式 Ⅰ

本發明還提供了具有抗癌活性的鐵皮石斛素類似物及其藥學上可接受的鹽、水合物。上述藥學上可接受的鹽又稱藥用鹽，是指鐵皮石斛素類似物與有機酸形成的鹽；其中有機酸包括酒石酸、檸檬酸、甲酸、乙酸、乙二酸、丙酸、丁酸、草酸、馬來酸、琥珀酸、己二酸、澡酸、天冬氨酸、苯磺酸、樟腦酸、樟腦磺酸、二葡萄糖酸、環戊烷丙酸、十一烷基磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、半硫酸、庚酸、己酸、延胡索酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、甲磺酸、煙酸、2-萘磺酸、撲酸、果膠酯酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、硫代氰酸、對甲苯磺酸鹽中的一種或多種。

本發明的另一目的在于提供上述鐵皮石斛素類似物的制備方法，包括如下步驟：

1）3,5-二甲氧基-4-羥基苯甲醛在氯甲基醚保護后與Triethyl phosphonoacetate在氫化鈉條件下得到化合物E-configured α,β-unsaturated ester，在diisobutylaluminium hydride還原后得到肉桂醇物質4；

2）肉桂醇類物質4與3,4-二羥基苯甲醛在氧化銀條件下得到cyclo-adduct 2，再與磷酸鹽發生Witting 反應得到保護的E/Z diastereomeric產物；

3）還原脫去保護基后得到最終產物，即鐵皮石斛素類似物的結構Compound 1。