[發明專利]鐵皮石斛素類似物及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 202011306449.2
• 申請日: 2020-11-20
• 公開（公告）號: CN112266377A
• 公開（公告）日: 2021-01-26
• 發明（設計）人: 字成庭;盛軍;王宣軍;燕靜云;楊豪男;張幫磊;胡月;楊寧;張寧;吳以龍
• 申請（專利權）人: 云南農業大學
• 主分類號: C07D319/20
• 分類號: C07D319/20;A61K31/357;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 北京隆達恒晟知識產權代理有限公司 11899
• 代理人: 楊青

1.具有抗癌活性的鐵皮石斛素類似物或其藥學上可接受的鹽、水合物，其特征在于：所述的鐵皮石斛素類似物結構如式Ⅰ所示：

式 Ⅰ。

2.根據權利要求1所述的具有抗癌活性的鐵皮石斛素類似物或其藥學上可接受的鹽、水合物，其特征在于：所述的藥學上可接受的鹽又稱藥用鹽，是指與有機酸形成的鹽，其中有機酸包括酒石酸、檸檬酸、甲酸、乙酸、乙二酸、丙酸、丁酸、草酸、馬來酸、琥珀酸、己二酸、澡酸、天冬氨酸、苯磺酸、樟腦酸、樟腦磺酸、二葡萄糖酸、環戊烷丙酸、十一烷基磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、半硫酸、庚酸、己酸、延胡索酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、甲磺酸、煙酸、2-萘磺酸、撲酸、果膠酯酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、硫代氰酸、對甲苯磺酸鹽中的一種或多種。

3.根據權利要求1所述的具有抗癌活性的鐵皮石斛素類似物或其藥學上可接受的鹽、水合物的制備方法，其特征在于：鐵皮石斛素類似物的制備包括如下步驟：

1）3,5-二甲氧基-4-羥基苯甲醛在氯甲基醚保護后與Triethyl phosphonoacetate在氫化鈉條件下得到化合物E-configured α,β-unsaturated ester，在diisobutylaluminium hydride還原后得到肉桂醇物質4；

2）肉桂醇類物質4與3,4-二羥基苯甲醛在氧化銀條件下得到cyclo-adduct 2，再與磷酸鹽發生Witting 反應得到保護的E/Z diastereomeric產物；

3）還原脫去保護基后得到最終產物，即鐵皮石斛素類似物的結構Compound 1。

4.根據權利要求1或2所述的具有抗癌活性的鐵皮石斛素類似物或其藥學上可接受的鹽、水合物，其特征在于：癌癥包括原發實體瘤、耐藥腫瘤、轉移性腫瘤、惡性組織或細胞中的任意一種或多種。

5.根據權利要求1、2或4所述的具有抗癌活性的鐵皮石斛素類似物或其藥學上可接受的鹽、水合物，其特征在于：癌癥包括肺癌、肝癌、乳腺癌、鼻咽癌、口腔表皮樣癌、梭形細胞癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、結腸癌、直腸癌、轉移性結腸直腸癌、轉移性乳腺癌、轉移性HER2陰性乳腺癌、腦癌、腦膠質細胞瘤、腦膠質細胞瘤、膠質瘤、性形細胞瘤、神經管細胞瘤、神經膠質瘤、腦膜瘤、腎癌、膀胱癌、宮頸癌、食管癌、胃癌、頭頸部癌、黑色素瘤、骨髓瘤、肉瘤、皮膚癌、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、間皮癌、膽管癌、平滑肌癌、脂肪肉癌、纖維肉癌、神經內分泌癌或唾液腺癌中的任意一種或多種。

6.如權利要求1或2所述的具有抗癌活性的鐵皮石斛素類似物或其藥學上可接受的鹽、水合物在制備抗癌藥物組合物或抗癌制劑中的應用。

7.如權利要求1或2所述的具有抗癌活性的鐵皮石斛素類似物或其藥學上可接受的鹽、水合物在制備抗腫瘤藥物組合物或抗腫瘤制劑中的應用。

8.如權利要求1或2所述的具有抗癌活性的鐵皮石斛素類似物或其藥學上可接受的鹽、水合物在制備治療結腸癌藥物組合物中的應用。

9.根據權利要求6所述的應用，其特征在于，所述抗癌藥物或抗癌制劑包括作為活性成分的鐵皮石斛素類似物或其藥學上可接受的鹽、水合物，與藥劑學上可接受的輔料。

10.根據權利要求9所述的應用，其特征在于：所述抗癌制劑的劑形包括；注射劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、溶膠劑、凍干粉針劑、膠漿劑、氣霧劑、微囊、微球、納米制劑、緩釋劑或控釋制劑中的一種或多種；所述納米制劑包括：脂質體、納米囊、納米球、脂質納米粒或膠束中的任意一種或多種，優選為脂質體或膠束中的任意一種或多種。