[發(fā)明專利]可將組合藥物按比例遞送至腫瘤組織的大環(huán)兩親自組裝納米顆粒的制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011301944.4
• 申請(qǐng)日: 2020-11-19
• 公開（公告）號(hào): CN112274656B
• 公開（公告）日: 2022-11-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉陽(yáng);郭東升;張展展;岳宇昕
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南開大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K47/69
• 分類號(hào): A61K47/69;A61K47/59;A61K47/60;A61K45/06;A61K31/519;A61K31/337;A61K31/196;A61P35/00
• 代理公司: 天津耀達(dá)律師事務(wù)所 12223
• 代理人: 侯力

可將組合藥物按比例遞送至腫瘤組織的大環(huán)兩親自組裝納米顆粒的制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明提供的基于大環(huán)兩親的自組裝納米顆粒(MASN)用以將組合藥物的精確負(fù)載和向腫瘤的比例傳遞。通過將多個(gè)大環(huán)腔整合到單個(gè)納米顆粒中，MASN可以通過宿主?客體相互作用加載多個(gè)藥物分子，并且可通過藥物的初始濃度及特征結(jié)合親和力預(yù)測(cè)藥物的負(fù)載比例。此外，在缺氧條件下，MASN的偶氮鍵降解，這使得負(fù)載的藥物在到達(dá)腫瘤組織時(shí)能自發(fā)釋放。由于可以在體外快速確定治療組合的最佳藥物比例，因此MASN可以將此最佳比例轉(zhuǎn)化為體內(nèi)的治療益處，從而為快速開發(fā)涉及多種藥物的有效組合癌癥療法提供了可能的平臺(tái)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種可將組合藥物按比例遞送至腫瘤組織的大環(huán)兩親自組裝納米顆粒的制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

臨床上對(duì)聯(lián)合化療已經(jīng)進(jìn)行了廣泛的研究，用以提高療效并減少副作用。對(duì)于大多數(shù)組合化學(xué)療法，組合中藥物或活性成分的比例是一個(gè)關(guān)鍵參數(shù)，通常決定藥物是協(xié)同作用還是拮抗作用。隨著臨床相關(guān)癌細(xì)胞系的發(fā)展，現(xiàn)在有可能通過體外研究快速確定聯(lián)合化療中藥物的最佳比例，以實(shí)現(xiàn)有效的協(xié)同作用。然而，在體外發(fā)現(xiàn)的這種協(xié)同作用并不總是轉(zhuǎn)化為臨床益處，特別是對(duì)于傳統(tǒng)的“雞尾酒”療法。由于藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和生物分布不同，使用“雞尾酒”療法幾乎不可能在目標(biāo)部位維持最佳藥物配比。為了解決這些問題，已經(jīng)開發(fā)了幾種納米載體(包括脂質(zhì)體，膠束和聚合物納米顆粒)來共同遞送藥物組合。這些策略有效地統(tǒng)一了負(fù)載藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和生物分布。然而，當(dāng)前的納米載體通常缺乏在藥物加載和遞送過程中精確控制藥物比例的機(jī)制，導(dǎo)致批次間的差異。而且，這種不精確的比例控制所帶來的不確定性導(dǎo)致藥物組合的協(xié)同作用低下，并且在癌癥治療中的療效無法預(yù)測(cè)。因此，迫切需要一種創(chuàng)新的遞送策略用以有效的組合治療，該策略需滿足以下條件：1)精確加載多種藥物；2)按比例遞送多種藥物至靶標(biāo)；3)具有批次間重復(fù)性。

在過去的幾十年中，包括環(huán)糊精，杯芳烴，葫蘆脲和柱芳烴在內(nèi)的一系列大環(huán)分子在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中受到越來越多的關(guān)注。這些大環(huán)分子通常用作藥物輸送中的分子容器，以提高藥物溶解度，增強(qiáng)藥物穩(wěn)定性并減少副作用。與納米載體不同，大環(huán)分子具有明確的分子結(jié)構(gòu)，精確的空腔尺寸和分子量，因此可以通過嚴(yán)格的質(zhì)量控制來保證批次間的一致性。而且，這些大環(huán)宿主通過主客體相互作用以特定的化學(xué)計(jì)量比(大多數(shù)為1：1)和特征性結(jié)合親和力裝載藥物，從而可實(shí)現(xiàn)在給定濃度下對(duì)藥物定量裝載。但是，這種1：1的宿主-客體化學(xué)計(jì)量關(guān)系使得單個(gè)大環(huán)宿主無法對(duì)多種藥物進(jìn)行組裝，從而限制了它們?cè)诼?lián)合化療中的應(yīng)用。因此，開發(fā)出一種可以精確加載多種藥物的策略對(duì)于將基于大環(huán)的載體應(yīng)用于聯(lián)合化療中至關(guān)重要。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的是解決傳統(tǒng)納米載體無法將多藥按比例遞送至腫瘤組織的問題，提供一種可將組合藥物按比例遞送至腫瘤組織的大環(huán)兩親自組裝納米顆粒的制備方法和應(yīng)用。

本發(fā)明的技術(shù)方案：

一種可將組合藥物按比例遞送至腫瘤組織的大環(huán)兩親的自組裝納米顆粒(MASN)，是通過將大環(huán)兩親化合物季銨改性的偶氮杯[4]芳烴十二烷氧基醚(QAAC4A-12C)和4-(十二烷基氧基)苯甲酰胺基封端的甲氧基聚乙二醇(PEG-12C)在水溶液中共組裝的方式制備而成，能夠精確負(fù)載至少兩種藥物活性物質(zhì)。其中構(gòu)筑單元QAAC4A-12C的化學(xué)式為C₁₂₅H₁₈₀Cl₅N₁₅O₁₅，PEG-12C的化學(xué)式為C₂₀H₃₃NO₂(C₂H₄O)_n，QAAC4A-12C和PEG-12C的結(jié)構(gòu)式分別如下：

其中，M＝Cl、Br或I，優(yōu)選M＝Cl；n為4、5、6、8，優(yōu)選n＝4。

所述至少一種藥物活性物質(zhì)選自治療：癌癥、心肌梗塞、中風(fēng)、動(dòng)脈粥樣硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、慢性缺氧性肺病或慢性腎病中的一種或多種疾病的藥物。