[發明專利]采用IAP抑制劑的治療方法

在審

• 申請號: 202011298792.7
• 申請日: 2020-11-19
• 公開（公告）號: CN112891510A
• 公開（公告）日: 2021-06-04
• 發明（設計）人: 翟一帆;張小勇;候金林;楊大俊
• 申請（專利權）人: 蘇州亞盛藥業有限公司;亞盛醫藥集團（香港）有限公司
• 主分類號: A61K38/06
• 分類號: A61K38/06;A61K31/407;A61K31/522;A61P31/20;A61P1/16
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 薛琦;程青

本發明公開了一種采用(5S,5'S,8S,8'S,10aR,10a'R)?3,3'?(1,3?苯基二磺酰基)雙(N?二苯甲基?5?((S)?2?(甲基氨基)丙酰胺基)?6?氧代十二氫吡咯并[1,2?a][1,5]二氮芳辛?8?羧酰胺)(化合物(I))的治療乙型肝炎(HB)患者的改進方法。本發明提供了化合物(I)治療HBV感染的給藥方案。

技術領域

本發明涉及治療乙型肝炎病毒(HBV)的方法。該方法包括施用細胞凋亡抑制劑(IAP)拮抗劑(例如本發明的化合物(I))。

背景技術

乙型肝炎是一種遍及世界的常見病，據估計有2.8億人攜帶乙肝病毒。在全球范圍內，乙型肝炎病毒感染在東南亞、非洲和南美部分發展中國家最為常見，其中在早期垂直傳播給嬰幼兒導致很大一部分感染者成為HBV的慢性攜帶者。由于慢性HBV感染，從男嬰時攜帶HBV的男性大約有40％的幾率死于肝硬化或原發性肝細胞癌。相比之下，出生時被感染的女性因慢性乙型肝炎感染而死于類似疾病的機率約為15％。

盡管目前臨床上有多種藥物，包括干擾素α2b(IFNα2b)、IFNα2a、拉米夫定(lamivudine)、阿德福韋(adefovir)和恩替卡韋(entecavir)，但乙型肝炎感染始終難以治療。治療要么一開始就無效，要么因耐藥病毒的出現而變得無效。現有的藥物治療方案也被認為是長期的、昂貴的且常存在不良副作用。例如，雖然拉米夫定在治療HBV感染方面取得了一些成功，但它與耐藥性的風險增加有關，在第二年治療后耐藥風險可能高達45-55％。此外，在這種治療中乙肝病毒也不能完全從肝臟中清除，以至于在停止治療后，在許多情況下會復發HBV感染。當慢性HBV感染患者出現末期肝功能衰竭時，肝移植是唯一的替代治療方式。但是，由于HBV感染持續存在，移植物可能會被感染，從而限制了患者和移植物的存活。

本發明涉及治療HBV的新方法的開發。

發明內容

本發明公開了一種采用(5S,5'S,8S,8'S,10aR,10a'R)-3,3'-(1,3-苯基二磺酰基)雙(N-二苯甲基-5-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-6-氧代十二氫吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-羧酰胺)(化合物(I))的治療乙型肝炎病毒(HBV)患者的改進方法。本發明提供了化合物(I)治療HBV的給藥方案。

另一方面，本發明提供了一種治療乙型肝炎的方法，包括對有需要的受試者給藥：a)7mg至45mg的化合物(I)或其藥學上可接受的鹽；以及b)0.2mg至1mg的恩替卡韋。

另一方面，本發明提供7mg至45mg化合物(I)或其藥學上可接受的鹽在制備與0.2mg至1mg恩替卡韋組合使用治療乙型肝炎(例如慢性乙型肝炎)的藥物中的用途。

另一方面，本發明提供了化合物(I)或其藥學上可接受的鹽，其用于與恩替卡韋聯合治療乙型肝炎(例如慢性乙型肝炎)。

本發明提供了一種通過施用化合物(I)和/或其藥學上可接受的鹽來治療有需要的HBV患者的改進方法。具體地，本發明提供了一種可用于長期治療的化合物(I)的安全有效的給藥方案。

如本文所用，“化合物(I)”是指化學名稱為(5S,5'S,8S,8'S,10aR,10a'R)-3,3'-(1,3-苯基二磺酰基)雙(N-二苯甲基-5-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-6-氧代十二氫吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-羧酰胺)，其具有以下結構：

化合物(I)是拮抗IAP(凋亡蛋白的抑制劑)的二價小分子SMAC模擬物。在一些研究中，SMAC模擬物可以通過拮抗IAPs快速促進慢性HBV感染小鼠模型中HBsAg和HBV DNA的清除。這將是HBV治療的重大突破，也是全新的治療策略。臨床前研究表明，化合物(I)在體內和體外均抑制IAP，并且可以清除不同模型中的慢性HBV感染。化合物(I)在該疾病領域的作用機理的初步研究顯示了化合物(I)在HBV感染治療中的良好應用前景。