[發明專利]一種含有取代基的吡嗪環合成方法

在審

• 申請號: 202011297378.4
• 申請日: 2020-11-18
• 公開（公告）號: CN114539169A
• 公開（公告）日: 2022-05-27
• 發明（設計）人: 吳璇;鄒澤錦;胡振宇;楊多
• 申請（專利權）人: 江蘇恒盛藥業有限公司
• 主分類號: C07D241/24
• 分類號: C07D241/24;C07D241/44
• 代理公司: 南京知識律師事務所 32207
• 代理人: 范星;萬婧

本發明涉及有機合成技術領域，特別涉及一種含有取代基的吡嗪環合成方法。本發明采用式1所示的中草酸類化合物或其鹽與式4所示的反式烯二胺類化合物為原料經縮合得到化合物2，然后經酰胺化得到最終產物。本發明方法原料易得，一般中草酸類化合物均有大量生產；反式烯二胺類化合物可選擇性較多；操作步驟均為常規的化學反應，簡易，可操作性強；最終產品的取代基選擇更寬泛。

技術領域

本發明涉及有機合成技術領域，特別涉及一種含有取代基的吡嗪環合成方法。

背景技術

早在1879年人們就已經從食品中分離出烷基吡嗪。上個世紀60年代后，隨著人 們在大量食品中發現吡嗪類化合物，并且發現這一類化合物是食物中特征香味的重要 因素，吡嗪類化合物逐漸引起了人們的重視。隨著研究的深入，人們發現吡嗪類化合 物是重要的有機化工原料及中間體，在醫藥、農藥、香料等領域有著廣泛的用途。

具體在醫藥領域：吡嗪酰胺6對人型結核桿菌有較好的抗菌作用，可用于治療結核病；法匹拉韋7作為抗病毒藥物，主用于甲型流感的治療；格列吡嗪8作為口服降 糖藥，能促進胰島素分泌，對大多數二型糖尿病患者有效；佐匹克隆9作為鎮靜催眠 藥，有催眠、鎮靜、抗焦慮、肌松和抗驚厥等作用；而保特佐米10作為抗腫瘤藥物， 可適用于多發性骨髓瘤和套細胞淋巴瘤。

鑒于含有取代基的吡嗪環合不僅是重要的活性基團，而且在藥物合成中也有著廣泛的應用，研究含有取代基的吡嗪環合的合成方法就具有重要意義。

本專利著重研究了含有取代基的吡嗪環合的合成方法，綜合查閱文獻，發現含有取代基的吡嗪環合的合成方法主要有下列幾條路線：

α-(伯氨基)羰基化合物先自我縮合生成相應的二氫吡嗪，再進一步氧化生成相應的吡嗪。

二羰基化合物和二氨基化合物縮合成二氫吡嗪，，再進一步氧化生成相應的吡嗪。

喹噁啉或其他稠合吡嗪氧化成吡嗪羧酸。

哌嗪脫氫合成吡嗪。有很多報道用不同催化劑通過高溫加熱使哌嗪反應生成吡嗪。 這一類方法中2，5-二酮哌嗪和三乙基氧鎓四氟硼酸鹽反應可生成2，5-二乙氧基-3，6-二氫 吡嗪，經氧化可得到2，5-二乙氧基吡嗪。

現有工藝過程存在如下的缺點：(1)原料復雜不易得；(2)反應生成的吡嗪取代 基團有很大的限制；(3)反應得到產物的產率低；(4)反應復雜，操作不便。

發明內容

為克服已知路線存在的問題，本發明人設計出新的含有取代基的吡嗪環合成工藝路 線，并通過實驗驗證其可行性。具體方案如下：

一種含有取代基的吡嗪環的合成方法，包括如下步驟：

(a)在溶劑中，以式1所示的中草酸類化合物或其鹽和式4所示的反式烯二胺類化合物或其鹽為原料縮合得到化合物2；

(b)在有機溶劑中，步驟(1)所得化合物2經酰胺化反應得到含有取代基的吡嗪 環化合物3；

其中，R₁選自氫、C1-C8直鏈或支鏈烷基或金屬離子；R₂選自氫、氰基、氨基、 六元環烷基或苯基，兩個R₂成環或單獨設置。因此化合物4可以為反式烯二胺、二氨基 馬來腈或鄰苯二胺或者他們的鹽。

優選的，式1所示化合物選自中草酸、中草酸二乙酯或他們的鹽。