[發明專利]一種苯并咪唑衍生物BI345及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202011296829.2
• 申請日: 2020-11-18
• 公開（公告）號: CN112250725B
• 公開（公告）日: 2021-12-21
• 發明（設計）人: 潘璟;盧光明;馬龍
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍東部戰區總醫院
• 主分類號: C07H19/04
• 分類號: C07H19/04;C07H1/00;A61K31/706;A61P35/00
• 代理公司: 南京華恒專利代理事務所(普通合伙) 32335
• 代理人: 宋方園

本發明公開了一種苯并咪唑衍生物BI345及其制備方法，其化學命名為(1?(四氫?4?羥基?5?(羥甲基)呋喃?2?基)?1H?苯并[d]咪唑?4?基)(哌啶?1?基)甲酮。本發明的苯并咪唑衍生物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物和水合物對MCF?7、SK?BR?3、HCT 116、U?118 MG、U?87 MG、MDA?MB?468具有優秀的抗腫瘤體內外活性，在制備抗腫瘤藥物的上具有較好的應用前景。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，具體地涉及一種苯并咪唑衍生物BI345及其制備方法和應用。

背景技術

惡性腫瘤是一種嚴重威脅人類健康的常見病和多發病，近20年來，我國腫瘤死亡率上升了29.42％。在35至59歲的中壯年人群中，腫瘤已列居各類死因之首。有數據顯示：我國腫瘤發病率約為200/10萬人，每年新發病例約220萬人以上，在治患者約600萬人以上。腫瘤的治療方法有手術治療，放射治療和化學治療。目前，化學治療仍然是臨床治療腫瘤的主要手段。尋找抗腫瘤藥物是新藥研究的熱點之一。近些年來，苯并咪唑類化合物因具有優良的生物活性，備受人們的廣泛關注，成為生物學界和化學界學者們研究的熱點。其適應癥包括：消化道潰瘍、寄生蟲感染、細菌感染、病毒感染、腫瘤等，尤其表現出具有選擇性抑制膠質母細胞瘤和其他腫瘤的功效。發明人發現，(1-(四氫-4-羥基-5-(羥甲基)呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)(哌啶-1-基)甲酮有一定抗腫瘤活性，發明人提出與(1-(四氫-4-羥基-5-(羥甲基)呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)(哌啶-1-基)甲酮或者該化合物的藥學上可接受的鹽、溶劑化物或者藥物前體或者立體異構體或者互變異構體或者代謝物相關的發明。

發明內容

發明目的：為解決現有技術中存在的問題，本發明提供一種苯并咪唑衍生物BI345，其化學命名為(1-(四氫-4-羥基-5-(羥甲基)呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)(哌啶-1-基)甲酮，其對MCF-7、SK-BR-3、HCT116、U-118 MG、U-87 MG、MDA-MB-468六株腫瘤細胞增殖具有抑制活性。

技術方案：為實現上述技術目的，本發明提供了一種苯并咪唑衍生物BI345，其化學命名為(1-(四氫-4-羥基-5-(羥甲基)呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)(哌啶-1-基)甲酮，其結構式如下所示：

本發明進一步提出了上述新型苯并咪唑衍生物BI345的制備方法，包括如下步驟：

S1：向5-(羥甲基)惡戊烷-2,4-二醇與甲醇混合溶液中添加AcCl，室溫攪拌1～3小時后，添加吡啶，真空濃縮，緩慢滴加d 4-二甲基氨基吡啶和4-甲基苯甲酰氯，攪拌過夜；用水淬火并用DCM萃取，用飽和NaHCO3溶液、濃H2SO4洗滌，Na2SO4干燥，并真空濃縮；乙醚過濾，添加乙酸，通鹽酸氣，攪拌過濾收集，用Et2O/PE洗滌，得到化合物(1)，即[5-氯-3-[(4-甲基苯基)羰基]惡唑烷-2-基]甲基4-甲基苯甲酸甲酯；

S2：將1H-1,3-苯二唑-4-羧酸甲酯、ACN、BSA混合攪拌，加入TMSOTf和化合物(1)；油浴攪拌3～6小時，真空濃縮，加水淬火；溶液用乙酸乙酯提取，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮；殘渣過柱洗脫，收集的組分合并，真空濃縮；用制備色譜對純化，得到化合物(2)，即甲基1-{4-[(4-甲基苯基)羰基}-5-{[(4-甲基苯基)羰基]甲基}惡唑-2-基-1H-1,3-苯二唑-4-羧酸酯；

S3：向加有哌啶與THF溶液的圓底燒瓶中，加入Me3Al和THF溶解的化合物(2)；溶液油浴攪拌過夜，并真空濃縮，得到化合物(3)，即[3-[(4-甲基苯基)羰基]-5-[4-[(哌啶-1-基)羰基]-1H-1,3-苯并二唑-1-基]氧代烷-2-基]甲基4-甲基苯甲酸甲酯；