[發明專利]一種苯并咪唑衍生物BI345及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202011296829.2
• 申請日: 2020-11-18
• 公開（公告）號: CN112250725B
• 公開（公告）日: 2021-12-21
• 發明（設計）人: 潘璟;盧光明;馬龍
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍東部戰區總醫院
• 主分類號: C07H19/04
• 分類號: C07H19/04;C07H1/00;A61K31/706;A61P35/00
• 代理公司: 南京華恒專利代理事務所(普通合伙) 32335
• 代理人: 宋方園

1.一種苯并咪唑衍生物BI345，其化學命名為(1-(四氫-4-羥基-5-(羥甲基)呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)(哌啶-1-基)甲酮，及該化合物的藥學上可接受的鹽。

2.權利要求1所述的苯并咪唑衍生物BI345的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

S1：向5-(羥甲基)惡戊烷-2,4-二醇與甲醇混合溶液中添加AcCl，室溫攪拌1~3小時后，添加吡啶，真空濃縮，緩慢滴加d 4-二甲基氨基吡啶和4-甲基苯甲酰氯，攪拌過夜；用水淬火并用DCM萃取，用飽和NaHCO₃溶液、濃H₂SO₄洗滌，Na₂SO₄干燥，并真空濃縮；乙醚過濾，添加乙酸，通鹽酸氣，攪拌過濾收集，用Et₂O/PE洗滌，得到化合物（1），即[5-氯-3-[(4-甲基苯基)羰基]惡唑烷-2-基]甲基4-甲基苯甲酸甲酯；

S2： 將1H-1,3-苯二唑-4-羧酸甲酯、ACN、BSA混合攪拌，加入TMSOTf 和化合物（1）；油浴攪拌3~6小時，真空濃縮，加水淬火；溶液用乙酸乙酯提取，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮；殘渣過柱洗脫，收集的組分合并，真空濃縮；用制備色譜對純化，得到化合物（2），即甲基1-{4-[(4-甲基苯基)羰基}-5-{[(4-甲基苯基)羰基]甲基}惡唑-2-基-1H-1,3-苯二唑-4-羧酸酯；

S3：向加有哌啶與THF溶液的圓底燒瓶中，加入Me₃Al和 THF溶解的化合物（2）；溶液油浴攪拌過夜，并真空濃縮，得到化合物（3），即[3-[(4-甲基苯基)羰基]-5-[4-[(哌啶-1-基)羰基]-1H-1,3-苯并二唑-1-基]氧代烷-2-基]甲基4-甲基苯甲酸甲酯；

S4：將化合物（3）、THF、甲醇和甲醇鈉混合攪拌3~6小時；鹽酸調pH值至中性；真空濃縮，采用快速制備高效液相色譜法純化粗產物，得到化合物（4），即(1-(四氫-4-羥基-5-(羥甲基)呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)(哌啶-1-基)甲酮。

3.根據權利要求2所述的苯并咪唑衍生物BI345的制備方法，其特征在于，步驟S1中，5-(羥甲基)惡戊烷-2,4-二醇、甲醇、AcCl、吡啶的用量比為5～100 mL：100～500 mL：0.5~5mL：5～50 mL；d-4-二甲基氨基吡啶和4-甲基苯甲酰氯的用量比為0.5~5g：10~100 mL。

4.根據權利要求2所述的苯并咪唑衍生物BI345的制備方法，其特征在于，步驟S2中，1H-1,3-苯二唑-4-羧酸甲酯、ACN、BSA、TMSOTf和化合物（1）的用量比為3~9 g：100~350 mL：3~20g：3~20g：2~30g；制備色譜對粗品進行純化的流動相梯度洗脫條件為： 25 min內，流動相由含0.5%HCOOH的水：CH₃CN=1:0增加至含0.5%HCOOH的水：CH₃CN=2:1。

5.根據權利要求2所述的苯并咪唑衍生物BI345的制備方法，其特征在于，步驟S3中，反應溫度從0~95℃，哌啶、THF、Me₃Al和化合物（2）的用量比為1~5g：30~100 mL：3~20 mL：1~5g。

6.根據權利要求2所述的苯并咪唑衍生物BI345的制備方法，其特征在于，步驟S4中，化合物（3）、THF 、甲醇、甲醇鈉的用量比為：1~5g：50~100 mL：0.5~3g；制備色譜進行純化的流動相梯度洗脫條件為： 30 min內，流動相由含0.5% HCOOH 的水：CH₃CN=1:0增加至含0.5%HCOOH 的水：CH₃CN=2:1。

7.一種藥物組合物，包括上述權利要求1中所述的化合物和藥學上可接受的載體。

8.權利要求1所述的化合物，或者權利要求7所述的藥物組合物在制備藥劑中的用途。