[發明專利]賽樂西帕晶型及其制備方法

有效

• 申請號: 202011295299.X
• 申請日: 2020-11-18
• 公開（公告）號: CN112500358B
• 公開（公告）日: 2022-03-15
• 發明（設計）人: 連小剛;何雷;林青;周炳城
• 申請（專利權）人: 江蘇豪森藥業集團有限公司
• 主分類號: C07D241/20
• 分類號: C07D241/20;A61P9/12;A61P11/00;A61K31/4965
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 王衛彬;何敏清

本發明涉及具有改善性質的賽樂西帕新晶型及其制備方法，該方法采用循環析晶的方式得到一種賽樂西帕晶型A。與傳統賽樂西帕晶型相比，該賽樂西帕晶型A的熔點高，穩定性好，晶型純度高，有關物質含量低，工藝條件溫和，適合大規模生產，包含該晶型的藥物組合物及劑型可用于治療肺動脈高壓疾病。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種賽樂西帕晶型A及其制備方法。

背景技術

賽樂西帕，化學名為2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺，英文名為Selexipag，結構式如式(1)所示：

賽樂西帕是由Nippon Shinyaku和其授權公司Actelion共同開發的一種新型口服長效PGI2受體激動劑，主要適用于治療肺動脈高壓(PAH)。肺動脈高壓是一種以肺血管阻力進行性升高為主的臨床綜合征，最終引起右心衰竭，乃至死亡。全球肺動脈高壓癥患者約為14.6萬例，男女發病比例約為1：5，而且多見于年輕的女性，但其中僅1/4～1/3患者被確診并采取了規范的治療，而多數患者未得到足夠的重視，最終導致了右心室衰竭及致命性的暈厥，危及到生命和治療的愈后。賽樂西帕是首個選擇性口服環前列腺素受體激動劑，與其它以環前列腺素通路為靶點、必須吸入或靜脈注射給藥的藥物相比，在使用時更加方便；II期試驗表明43名成年PAH患者在原有的治療基礎上加用本品17周后，PVR(肺血管阻力)得到改善，該藥物耐受性較好；III期臨床試驗中，與安慰劑相比，本品可使肺動脈高血壓(PAH)患者的發病率/死亡率事件風險下降39％；本品在療效和安全性方面均優于貝前列素，不僅可改善血管內皮細胞功能，減少肺動脈壁肥大及降低右心室收縮壓，還能提高存活率。2008年中期，本品在歐洲獲批孤兒藥地位。2014年9月在日本獲得孤兒藥地位。2014年9月在澳大利亞獲得孤兒藥地位。

專利CN104326991A公開了賽樂西帕晶型I、晶型II、晶型III三種晶型，其中晶型I至少在下述衍射角2θ：9.4°、9.8°、17.2°、19.4°處顯示出衍射峰，熔點為140.4℃；晶型II至少在下述衍射角2θ：9.0°、12.9°、20.7°、22.6°處顯示出衍射峰，熔點為135.2℃；晶型III至少在下述衍射角2θ：9.3°、9.7°、16.8°、20.6°、23.5°處顯示出衍射峰，熔點為138.0℃。

專利US20180214446A1公開了賽樂西帕晶型IV和晶型V兩種晶型，晶型IV在下述衍射角2θ：4.4、6.6、12.0、12.6、130.、13.5、14.6、16.3、22.0±0.2°處存在衍射峰，DSC顯示熔點為93℃，TGA顯示溶劑失重率為0.5％；晶型V在下述衍射角2θ：3.8、11.5、13.0、17.9、20.7、21.1、22.7、24.7、27.0±0.2°處存在衍射峰。

發明內容

一方面，本發明的目的在于提供一種賽樂西帕的晶型。

在本發明的一個優選的實施方案中，賽樂西帕晶型為晶型A。

在本發明的一個優選的實施方案中，晶型A的X射線粉末衍射圖譜在2θ為3.1±0.2處具有衍射峰；或者在6.2±0.2處具有衍射峰；或者在9.3±0.2處具有衍射峰；或者在18.7±0.2處具有衍射峰；或者在21.6±0.2處具有衍射峰；或者在10.3±0.2處具有衍射峰；或者在15.2±0.2處具有衍射峰；或者在19.9±0.2處具有衍射峰；或者在20.4±0.2處具有衍射峰；或者在21.8±0.2處具有衍射峰；優選包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處，更優選包含其中任意6處、7處或8處。