[發明專利]烯丙胺類雙功能化合物及其用途

有效

• 申請號: 202011291425.4
• 申請日: 2020-11-18
• 公開（公告）號: CN114539129B
• 公開（公告）日: 2023-06-09
• 發明（設計）人: 賈立軍;李劍;倪帥帥;陳鑫;劉倩;楊晞;張軍千
• 申請（專利權）人: 上海中醫藥大學附屬龍華醫院;華東理工大學
• 主分類號: C07D209/88
• 分類號: C07D209/88;C07C217/62;C07D209/08;C07D215/22;C07D215/20;C07C217/84;C07C233/25;C07C217/92;C07C233/75;C07D307/42;C07D213/68;A61P35/00;A61P9/04
• 代理公司: 上海中優律師事務所 31284
• 代理人: 潘詩孟

本發明公開一種式I所示烯丙胺類化合物，式I中：Rsupgt;1/supgt;為取代或未取代的Csubgt;6/subgt;～Csubgt;10/subgt;芳香環基、取代或未取代的Csubgt;6/subgt;～Csubgt;10/subgt;雜芳香環基；Rsupgt;2/supgt;為H、取代或未取代的Csubgt;6/subgt;～Csubgt;10/subgt;芳香環基、取代或未取代的Csubgt;6/subgt;～Csubgt;10/subgt;雜芳香環基；Rsupgt;3/supgt;為H、取代或未取代的芳香環基、取代或未取代的雜芳香環基；X為亞甲基、O、N；N＝0～1；其中，所述取代為鹵素、硝基、酯基、甲氧基、三氟甲基、氨基、Csubgt;1/subgt;?Csubgt;3/subgt;烷基或Csubgt;3/subgt;～Csubgt;8/subgt;環烷基。本發明還公開前述烯丙胺類化合物、或其藥學上可接受的鹽及其藥用組合物在制備抗腫瘤和心臟保護雙功能藥物中的用途。

技術領域

本發明涉及藥物化學和藥物治療學領域，更具體涉及烯丙胺類雙功能化合物的醫藥用途。

背景技術

腫瘤患者在中長期服用抗腫瘤藥物治療過程中，易伴發嚴重心臟毒性相關病癥，例如：心功能損傷、心肌梗塞和心力衰竭等致死性心血管疾病(Cardiovascular?disease，CVD)，導致腫瘤合并心臟毒性病癥的產生，并已成為癌癥幸存者(Cancer?survivors)的第二大遠期發病及死亡原因。然而，面對這亟待解決的臨床關鍵問題，目前鮮有針對性的新藥研發報道。腫瘤合并心臟毒性病癥的病理表現雖復雜多變，但發病根源較為明確，可歸結為兩個方面：抗腫瘤藥物靶標內在缺陷導致的心臟毒性相關病癥，比如：血管生成相關靶點ErbB2、VEGFR等通過調節胞內磷酸化，參與心肌細胞的生長，當抗腫瘤藥物在心臟組織抑制這些靶標可引起正常心肌細胞凋亡和壞死；抗腫瘤藥物結構的泛靶點活性誘發心臟毒性相關病癥，比如：阿霉素等化療藥物在抗腫瘤過程中，同時影響心肌細胞內多種信號通路，持續活化胞內氧化應激和自由基富集，致使心肌損傷和心功能下降。這兩大發病根源導致單一功能治療藥物(心臟保護藥物或抗腫瘤藥物)不能全面治療腫瘤合并心臟毒性病癥，簡單的多藥聯用又會帶來上述問題。顯然，研發高效低毒的單分子雙功能治療藥物是突破該困局的潛在途徑，其核心是抗腫瘤，重點是雙功能藥效(抗腫瘤+心臟毒性相關病癥治療)。具體來講，該單一藥物分子不僅應具備高效低毒的抗腫瘤作用，還兼顧心臟毒性相關病癥治療功能，既能單用發揮雙功能藥效，又可在協同治療時，有效緩解其它抗腫瘤藥物誘發的心臟毒性相關病癥。研發這類單分子雙功能藥物的關鍵在于：首先發現更安全高效的抗腫瘤新靶標/機制，降低靶標內在缺陷導致的心臟毒性相關病癥風險；隨后針對該靶標/機制發現優良候選新藥，使其在腫瘤治療過程中，不但不引發心臟毒性相關病癥，反而具備良好心臟保護藥效。但遺憾的是，目前暫未有此類具備抗腫瘤及心臟保護的雙功能藥效小分子報道。

Neddylation修飾過程是類泛素蛋白Nedd8(Neuronal?precursor?cell-expressed?developmentally?down-regulated?protein?8)在ATP參與下，被激活酶E1(NAE)催化后轉移到結合酶E2(UBE2M或UBE2F)，并在主要連接酶E3(Rbx1或Rbx2)催化下，對相關底物進行neddylation修飾發揮生理功能。其中，cullins蛋白家族(主要亞基為cullin1、2、3、4a/b、5、7)不僅是neddylation修飾通路的主要調控底物，也是CRL(Cullin-RING?ligases)泛素連接酶家族的重要骨架蛋白之一。CRLs能特異性調控胞內20％的泛素相關蛋白底物降解，其功能失調會導致多種腫瘤的發生發展。同時，neddylation修飾主要在腫瘤(包括多種實體瘤)組織過度活化，且相關修飾底物僅十余種(主要為cullins家族蛋白)，具有天然腫瘤靶向選擇性。本課題組和其他團隊的前期研究已證明，滅活neddylation可阻斷cullins家族的修飾，進而調控多種抑癌蛋白的積聚，能特異性誘導多類型腫瘤細胞發生凋亡、周期阻滯和衰老，達到多途徑、高效殺傷腫瘤的目的，是極具潛力的伴發心毒癥腫瘤治療靶標，也是本發明中化合物藥效的主要作用機制。