[發(fā)明專利]一種恩諾沙星鹽水合物及其制備方法和應用

有效

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• 申請日: 2020-11-17
• 公開（公告）號: CN112390754B
• 公開（公告）日: 2022-12-09
• 發(fā)明（設計）人: 方炳虎;龐虹;陳良柱;朱春陽;任田;侯麗敏;劉可欣
• 申請（專利權）人: 華南農業(yè)大學;廣東溫氏大華農生物科技有限公司
• 主分類號: C07D215/56
• 分類號: C07D215/56;C07C59/245;C07C51/41;C07C51/43;A61P31/04;A61P31/00
• 代理公司: 廣州君咨知識產權代理有限公司 44437
• 代理人: 劉智君

本發(fā)明公開了一種恩諾沙星鹽水合物及其制備方法和應用，屬于藥物化學技術領域。該水合物的不對稱結構單元是由一個恩諾沙星陽離子、一個蘋果酸陰離子及三個水分子組成，空間群為單斜P2₁/c晶系，晶體學數(shù)據(jù)為：鍵長鍵角α＝90°，β＝98.967(2)°，γ＝90°，Z＝4，V＝2617.45(10)。其是通過將恩諾沙星和蘋果酸混合并加入混合溶劑加熱攪拌至完全溶解，靜置析出白色條狀晶體制得。本發(fā)明制得的恩諾沙星鹽水合物具有準確的晶體結構，結晶度高，操作簡單，重現(xiàn)性好，水溶性高；制備方法簡單，易于工業(yè)化生產。

技術領域

本發(fā)明涉及藥物化學技術領域，具體涉及一種恩諾沙星鹽水合物及其制備方法和應用。

背景技術

恩諾沙星為合成的第三代氟喹諾酮類抗菌藥物，具有抗菌譜廣、殺菌活性強、體內分布廣泛、與其他抗菌藥物無交叉耐藥性、對多種革蘭氏陰性菌和陽性菌均敏感等特點。恩諾沙星由于其低溶解度和高滲透性，被生物藥劑學分類系統(tǒng)歸為BCS II類藥物，此類藥物溶解度是限制藥物生物利用度的重要因素。

目前，提高藥物溶解度的方法有很多，比如制成可溶性粉、微粉化、環(huán)糊精包合物、固體分散體、微囊制劑、共晶和成鹽等，其中藥物成鹽是最常用的方法。因此，目前市場上常用的恩諾沙星制劑主要有鹽酸恩諾沙星、恩諾沙星可溶性粉、恩諾沙星固體分散體和微囊制劑等。以上恩諾沙星制劑的水溶性較低，影響了其在體內的生物利用度。另外，以上這些制劑的制備過程操作復雜，成本高。因此從產業(yè)化生產的角度出發(fā)，找到一種操作更簡單，成本更低的制備方法尤為重要。

發(fā)明內容

為了克服現(xiàn)有技術的不足，本發(fā)明的目的之一在于提供一種水溶性高、結晶度高的恩諾沙星鹽水合物。

為解決上述問題，本發(fā)明所采用的技術方案如下：

一種恩諾沙星鹽水合物，該水合物的不對稱結構單元是由一個恩諾沙星陽離子、一個蘋果酸陰離子及三個水分子組成，蘋果酸羧酸基團上的質子轉移到哌嗪環(huán)的氮上形成恩諾沙星陽離子，恩諾沙星陽離子和蘋果酸陰離子依靠兩個水分子以N⁺-H…O、O-H…O、O-H…O氫鍵相連，蘋果酸的另一個羧基與另一個水分子形成O-H…O氫鍵；其空間群為單斜P2₁/c晶系，晶體學數(shù)據(jù)為：鍵長鍵角α＝90°，β＝98.967(2)°，γ＝90°，Z＝4，V＝2617.45(10)。

其中，所述恩諾沙星鹽水合物的X射線粉末衍射圖譜在2θ值為9.170±0.2°、10.307±0.2°、11.715±0.2°、16.751±0.2°、18.755±0.2°、21.029±0.2°、23.628±0.2°、25.144±0.2°、28.285±0.2°處具有特征峰。

其中，所述恩諾沙星鹽水合物的紅外光譜圖在3455.1、3431.7、2637.5、2508.1、1709.9、1669.1、1631.1cm^-1處有特征吸收峰。

其中，所述恩諾沙星鹽水合物的熔點在215.37±2℃。

其中，所述恩諾沙星鹽水合物的結構如下式所示：

本發(fā)明的目的之二在于提供一種如上所述的恩諾沙星鹽水合物的制備方法，其包括以下步驟：

S1、將恩諾沙星和蘋果酸按0.8～2:1的摩爾比混合后倒入錐形瓶中，向其中加入混合溶劑，40℃～60℃下加熱攪拌至完全溶解；

S2、用玻璃塞封口，瓶口放入濾紙以留下間隙，0℃～37℃下靜置揮發(fā)1～3天后析出白色條狀晶體，得所述恩諾沙星鹽水合物。

進一步地，所述混合溶劑為水、乙醇和二氯甲烷的混合溶液。

更進一步地，所述水、乙醇和二氯甲烷的混合體積比為1～2:1.6～4:0.6～1.6。