[發(fā)明專利]用于實(shí)體瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法預(yù)測(cè)的KMT2家族基因變異標(biāo)志物和試劑盒

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011281513.6
• 申請(qǐng)日: 2020-11-16
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112342296A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-02-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王飛;張琳;王凱
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 至本醫(yī)療科技（上海）有限公司
• 主分類號(hào): C12Q1/6886
• 分類號(hào): C12Q1/6886;G01N33/574
• 代理公司: 廣州華進(jìn)聯(lián)合專利商標(biāo)代理有限公司 44224
• 代理人: 劉陽(yáng)

本發(fā)明涉及臨床分子診斷學(xué)領(lǐng)域，具體而言，涉及用于實(shí)體瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法預(yù)測(cè)的KMT2家族基因變異標(biāo)志物和試劑盒。本發(fā)明提供了一種標(biāo)志物，用于預(yù)測(cè)實(shí)體瘤患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法敏感性，和/或用于預(yù)測(cè)實(shí)體瘤患者腫瘤突變負(fù)荷程度，所述標(biāo)志物包括變異的KMT2家族基因；所述KMT2家族基因選自KMT2A、KMT2C、KMT2D中的至少一種。本發(fā)明中采用的KMT2家族基因變異在實(shí)際應(yīng)用中可以作為獨(dú)立預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)因素，提高檢測(cè)效率。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及臨床分子診斷學(xué)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種用于實(shí)體瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法預(yù)測(cè)的KMT2家族基因變異標(biāo)志物和試劑盒。

背景技術(shù)

腫瘤免疫治療現(xiàn)已發(fā)展得如火如荼，其中免疫檢查點(diǎn)抑制劑(抗PD-1/PD-L1抑制劑)更是近年腫瘤治療領(lǐng)域的“明星”藥物，已進(jìn)入非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤以及腎癌等實(shí)體瘤的一線治療。但是我們也要看到雖然免疫檢查點(diǎn)抑制劑效果不錯(cuò)，但整體ORR依然只有20％左右，所以如何精準(zhǔn)篩選獲益人群成為臨床醫(yī)生迫切需要解決的問(wèn)題。

PD-L1,TMB(腫瘤突變負(fù)荷，tumor mutational burden)以及MSI(微衛(wèi)星不穩(wěn)定，microsatellite instability)是三個(gè)獲得FDA認(rèn)可或NCCN指南推薦的免疫治療生物標(biāo)志物(biomarker)，但是這三個(gè)生物標(biāo)志物各有優(yōu)缺點(diǎn)。PD-L1作為免疫治療biomarker應(yīng)用最為廣泛，PD-L1 IHC檢測(cè)也被FDA獲準(zhǔn)作為Pembrolizumab一線用藥的伴隨診斷。但是，多個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示PD-L1表達(dá)對(duì)免疫治療療效的預(yù)測(cè)能力并不一致，部分PD-L1陰性患者依然能從免疫治療獲益，且持續(xù)緩解時(shí)間并不遜于PD-L1陽(yáng)性患者；TMB同樣是非小細(xì)胞肺癌NCCN指南推薦的免疫治療biomarker，但是鑒于不同公司或?qū)嶒?yàn)室對(duì)于TMB算法的不同，TMB閾值難以建立共識(shí)；MSI已經(jīng)作為腫瘤關(guān)鍵biomarker讓FDA同意基于MSI狀態(tài)，而不是組織病理類型，進(jìn)行用藥治療，但是腫瘤中MSI-H比例太低，臨床推廣有一定局限性。最重要的一點(diǎn)就是現(xiàn)有研究(納入11348例實(shí)體瘤)發(fā)現(xiàn)，PD-L1陽(yáng)性、TMB高表達(dá)以及MSI-H三者重疊率僅為0.6％，提示任一biomarker單用都會(huì)遺漏很多潛在免疫治療獲益人群。所以需要進(jìn)一步探索免疫治療biomarker。

隨著二代測(cè)序在腫瘤精準(zhǔn)治療中的開(kāi)展日益廣泛，特定基因的體細(xì)胞突變被發(fā)現(xiàn)可能影響腫瘤免疫功能或?qū)γ庖咧委煹捻憫?yīng)，即提示特定體細(xì)胞突變可能是潛在的免疫治療預(yù)測(cè)因子。EGFR突變和ALK重排是ICI免疫治療不良預(yù)后的潛在預(yù)測(cè)因子。一項(xiàng)回顧性分析發(fā)現(xiàn)，這些患者中只有3.6％對(duì)ICI免疫治療有反應(yīng)，而EGFR野生型和ALK陰性或未知患者的反應(yīng)率為23.3％。對(duì)包括使用PD-(L)1抑制劑治療的3025名晚期NSCLC患者的5項(xiàng)試驗(yàn)進(jìn)行的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在EGFR突變的患者中，與多西他賽相比，總體生存率沒(méi)有改善。EGFR突變或ALK重排的肺癌顯示較低的PD-L1和CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)，這可能是ICI免疫治療反應(yīng)不佳的原因。除了EGFR和ALK的改變TP53和KRAS的協(xié)同突變以及同源重組修復(fù)和錯(cuò)配修復(fù)(HRR-MMR)或HRR和堿基切除修復(fù)(HRR-BER)的DNA損傷反應(yīng)(DDR)通路中的協(xié)同突變被認(rèn)為是ICI免疫治療療效較好的正向預(yù)測(cè)因子，而KRAS和STK11的協(xié)同突變與ICI免疫治療不良預(yù)后有關(guān)。但是以上這些基因突變作為biomarker依然不能覆蓋所有潛在免疫治療獲益人群。PD-L1檢測(cè)由于不同抗PD-(L)1藥物都有各自對(duì)應(yīng)的PD-(L)1檢測(cè)抗體和平臺(tái)，導(dǎo)致缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)；另外PD-L1的表達(dá)具有動(dòng)態(tài)變化的特點(diǎn)，導(dǎo)致PD-L1表達(dá)與免疫治療效果之間的關(guān)系仍有一些爭(zhēng)議；另一方面，雖然大量隨機(jī)對(duì)照研究和大樣本真實(shí)世界研究都已證實(shí)TMB與免疫療效之間的相關(guān)性，但是TMB依然只能反映腫瘤突變數(shù)量，而不能提示腫瘤微環(huán)境的狀態(tài)，且TMB檢測(cè)對(duì)技術(shù)平臺(tái)要求較高，工作周期較長(zhǎng)，成本較高都制約其臨床應(yīng)用。因此，本領(lǐng)域仍然需要更高效、更準(zhǔn)確地鑒定適用于免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的實(shí)體瘤患者的方法和工具。

發(fā)明內(nèi)容