[發(fā)明專利]一種具有多靶點的維甲酸類衍生物及其制備方法與應用

有效

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• 申請日: 2020-11-16
• 公開（公告）號: CN112390731B
• 公開（公告）日: 2022-11-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 曹勝華;董宏波;姚忠全;杜偉宏;唐克慧;王宇馳;張春然;王瑛瑛
• 申請（專利權(quán)）人: 成都大學
• 主分類號: C07C279/22
• 分類號: C07C279/22;C07C277/08;A61P35/02
• 代理公司: 成都帝鵬知識產(chǎn)權(quán)代理事務所(普通合伙) 51265
• 代理人: 黎照西

本發(fā)明提供了一種具有多靶點的維甲酸類衍生物及其制備方法與應用。本發(fā)明以多靶點藥物理論為指導，以Am580為母核并結(jié)合其結(jié)構(gòu)特點選擇了N?羥基胍(N?hydroxyguanidines)類NO供體作為NO源，通過對NO供體進行化學修飾，得到一系列不同的供體，再通過脂或者酰胺鍵與母核偶聯(lián)，設(shè)計合成了一系列新型的多靶點維甲酸衍生物，經(jīng)實驗證明該類衍生物具備活性更高、毒副作用更低、抗腫瘤效果更好的特性。本發(fā)明所述具有多靶點的維甲酸類衍生物的結(jié)構(gòu)通式如下式(Ⅰ)所示：

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種具有多靶點的維甲酸類衍生物及其制備方法與應用，特別是將其作為抗白血病藥物方面的應用。

背景技術(shù)

維甲酸(Retinoic acid)類化合物起初是在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的維生素A的代謝產(chǎn)物，它在體內(nèi)和體外調(diào)節(jié)許多細胞類型的增生、分化和凋亡。維甲酸類化合物的結(jié)構(gòu)差別較大，一般都由三個部分組成：極性的尾端、疏水的頭端和連接頭尾的共軛鏈。人們通過對其進行化學修飾，發(fā)現(xiàn)了許多具有生物活性的先導化合物，這些化合物被廣泛地用于皮膚病、癌癥等疾病的治療。

Am580是于1986年由Kagechika等首次合成，其對維甲酸α受體(RARα)有很強的選擇性親和力，從而對IL-4，IL-5與IL-13的合成有誘導作用，IL-12和IFNγ的合成有抑制作用，更重要的是其體外誘導APL細胞分化作用超過了天然全反式維甲酸(all-transretinoic acid，ATRA)的7倍。由于其良好的抗腫瘤活性以及相較于ATRA較低的副作用受到科研人員的廣泛關(guān)注。Am580和ATRA的結(jié)構(gòu)式如下：

一氧化氮(Nitric oxide，NO)開始被認為是一種有毒有害氣體，因其在人體內(nèi)的作用機制的發(fā)現(xiàn)，自上世紀90年代以來，關(guān)于這個信號分子的研究已擴展到各個領(lǐng)域。NO是一種壽命短且具有親脂性的重要的信使和效應分子，它參與了人體內(nèi)的多種病理生理過程，在循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)以及癌癥的發(fā)生與發(fā)展的過程中起著至關(guān)重要的作用。高濃度的NO具有明確的細胞毒性，在生理條件下通過與超氧陰離子、分子氧等反應生成活性氮系列(RNS，包括NO，過氧亞硝酸根離子，氫氧自由基等)，通過多位點誘導腫瘤細胞凋亡或壞死。NO供體(NO donor)是指一類在體內(nèi)經(jīng)非代謝或代謝作用后能夠釋放出NO的化合物，該類化合物可以克服NO本身難攜帶、難定量、半衰期短等缺點。經(jīng)過三十多年的發(fā)展，科研人員的研究極大豐富了NO供體化合物的種類，根據(jù)化學結(jié)構(gòu)分類可將現(xiàn)有的供體種類分為如下幾類：硝酸酯類、呋咱氮氧化物類、偶氮二醇烯鎓鹽類、肟類、NO-金屬配合物類、S-亞硝基硫醇類等。

近年來許多藥物化學工作者將有明確抗腫瘤活性的化合物通過連接基團與NO供體連接，利用前藥原理將已知藥物或已知活性化合物的結(jié)構(gòu)與各類NO供體通過各種連接基團結(jié)合而制成前藥，通過其在體內(nèi)釋放NO和具有抗腫瘤活性的化合物達到多靶點協(xié)同治療的效果，增加藥物的抗腫瘤活性，且目前已取得了不錯的效果。

新的維甲酸類化合物不斷被開發(fā)，對維甲酸類化合物誘導細胞分化、凋亡和調(diào)節(jié)細胞增生的分子機制研究以及在治療與維甲酸受體發(fā)揮主要作用的相關(guān)疾病中新思路的開拓產(chǎn)生著深遠的影響。如何對NO供體進行化學修飾，探索開發(fā)出新的具有多靶點的維甲酸衍生物，以期得到活性更高，毒副作用更低，抗腫瘤效果更好的抗腫瘤新藥，成為本發(fā)明亟待解決的技術(shù)問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的就是為了解決上述技術(shù)問題，而提供一種具有多靶點的維甲酸類衍生物及其制備方法與應用。本發(fā)明以多靶點藥物理論為指導，以Am580為母核并結(jié)合其結(jié)構(gòu)特點選擇了N-羥基胍(N-hydroxyguanidines)類NO供體作為NO源，通過對NO供體進行化學修飾，得到一系列不同的供體，再通過脂或者酰胺鍵與母核偶聯(lián)，設(shè)計合成了一系列新型的多靶點維甲酸衍生物，經(jīng)實驗證明該類衍生物具備活性更高、毒副作用更低、抗腫瘤效果更好的特性。

本發(fā)明目的之一是提供一種具有多靶點的維甲酸類衍生物，所述維甲酸類衍生物具有如下式(Ⅰ)的結(jié)構(gòu)通式：