[發明專利]一種改性玻璃酸鈉水凝膠復合注射液及其制備方法

在審

• 申請號: 202011280050.1
• 申請日: 2020-11-16
• 公開（公告）號: CN114504547A
• 公開（公告）日: 2022-05-17
• 發明（設計）人: 張延良;邱永鋒;張龍;劉珊;李杰
• 申請（專利權）人: 上海景峰制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K9/08;A61K31/728;A61K47/20;A61P19/02;A61P29/00
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本申請提供一種包含輕度改性玻璃酸鈉的水凝膠復合注射液的制備方法，將該改性玻璃酸鈉與多巰基聚乙二醇交聯劑反應形成的水凝膠顆粒，以及將其與玻璃酸鈉溶液混合得到的水凝膠復合注射液。該注射液用于緩解關節疼痛，治療退行性關節炎，生物相容性較好，可實現一次給藥，長期起效，增加患者順應性，并且幾乎沒有交聯劑殘留，使得該注射劑的應用非常安全。

技術領域

本發明涉及化學、醫藥領域，具體地說，將玻璃酸鈉通過加成反應進行輕度官能團改性，并將該改性玻璃酸鈉與特定的聚乙二醇衍生物交聯形成聚合物水凝膠，以及該水凝膠與玻璃酸鈉溶液形成的混合注射液。該注射液可用于治療退行性關節炎，緩解關節疼痛。

背景技術

透明質酸又稱玻璃糖醛酸(hyaluronic acid，簡稱HA)，是由N-乙酰葡萄糖胺與β-D-葡萄糖醛酸二糖單位為基本結構單元的生物活性大分子，玻璃酸鈉是透明質酸的鈉鹽形式，兩者的物理化學性質幾乎相同。

透明質酸及其鹽是生物體內普遍存在的酸性黏多糖，人的皮膚、軟骨、眼玻璃體和關節滑液中均含有較高濃度的HA。當發生骨關節炎和類風濕性關節炎等關節疾病時，關節滑液中透明質酸的濃度和分子量明顯降低。補充外源性透明質酸可顯著提高滑液的黏稠性和潤滑功能，起到保護軟骨、減少組織間的磨擦，促進關節愈合和再生、緩解疼痛、增加關節活動度的作用。骨關節腔內注射HA凝膠治療骨關節病，克服了激素治療的副作用，由于HA具有良好的生物相容性、高黏彈性和無毒副作用等優點，HA的潤滑與緩沖作用使其成為治療骨關節病的首選材料。已有的動物試驗與臨床試驗均表明，HA水凝膠以及普通玻璃酸鈉對于治療踝關節炎、膝關節炎等骨關節疾病時，均具有良好的治療與修復作用。玻璃酸鈉作為關節滑液粘滯度補償劑，常用于治療退行性關節炎，緩解關節疼痛。

然而，由于透明質酸機械強度低，易擴散，并且容易被人體內透明質酸酶所分解，存在時間短，作用效果極易降低。如將其結構進行化學修飾或交聯成更大的網狀結構，則不僅能避免上述缺點，而且能在給藥體系上獲得長足發展。天然HA為線性多糖，分子中羥基的存在使HA改構和交聯成為可能。二乙烯基砜(divinyl sulfone，簡稱DVS)是一種較常用的交聯劑，通過透明質酸的羥基，可使HA在室溫下快速交聯，經DVS交聯的HA水凝膠具有微孔結構，在水溶液中平衡吸附量明顯高于普通HA，可用于預防術后粘連。同時，透明質酸與玻璃酸鈉交聯后相對分子量和分子體積明顯增大，形成連續的大分子網狀結構，使其在水中可溶脹但不溶解，流變性能得到改善，在人體內的存留時間延長，機械強度和穩定性顯著提高，且生物相容性仍然良好。

近40年來關于HA衍生物的制備及應用有著數量可觀的研究進展，集中在HA分子中羧基、羥基、乙酰氨基和還原末端的衍生和交聯，生成長效、生物相容性好的HA衍生物：用于軟組織填充，修復塌陷的疤痕和皺紋，如Hylan B凝膠(商品名：Hylaform，Biomatrix公司研制)；用于關節腔內注射治療骨關節炎，如Hylan G-F20(商品名：Synvise)等；通過多種方式與藥物結合，達到緩釋、控釋、靶向等作用，制成微球、脂質體等。

而普通未交聯的透明質酸與玻璃酸鈉存在代謝過快、注射次數過多、感染風險增大的問題。交聯玻璃酸鈉凝膠中交聯劑殘留大大降低了該產品在醫療美容領域的生物相容性，并造成人體對交聯劑的諸多過敏反應，過多的交聯劑甚至給人體帶來致癌的風險，因此需盡可能減少凝膠中交聯劑的存在。

專利CN103834053A公開了一種可注射交聯透明質酸凝膠的制備方法，該產品具有交聯劑殘留少、體內降解時間長的優勢，但僅用于美容填充修復，不用于關節炎治療。

專利CN110016152A公開了一種交聯填充用玻璃酸鈉凝膠的制備方法，該產品具有一定生物相容性，但使用丙酮、甲苯等毒性有機溶劑對凝膠進行脫水處理，殘留溶劑對人體具有安全隱患。

發明內容

本發明提供了一種改性玻璃酸鈉聚合物及其水凝膠復合注射液的制備方法，該注射液具有質量穩定、起效時間長、患者順應性好的優勢。

為實現上述目的，本發明提供如下技術方案：