[發(fā)明專利]一種依西美坦的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011279902.5
• 申請日: 2020-11-16
• 公開（公告）號: CN112409432B
• 公開（公告）日: 2023-07-07
• 發(fā)明（設計）人: 陳旺;胡代花;馮自立;趙正棟
• 申請（專利權）人: 陜西理工大學
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00
• 代理公司: 成都天匯致遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51264
• 代理人: 韓曉銀

本發(fā)明公開了一種依西美坦的合成方法，以6?亞甲基雄甾?4?烯?3,17?二酮為原料，在有機溶劑中、氮氣保護下、無機堿的存在下，有機磷酯類化合物做配基，加熱回流條件下經催化劑催化直接對原料進行選擇性Δ1,2脫氫反應，反應一段時間后，經后處理得到依西美坦。相較傳統(tǒng)的合成方法，該路線通過催化劑對6?亞甲基雄甾?4?烯?3,17?二酮進行1,2選擇性脫氫制備依西美坦，避免使用苯醌類氧化劑及Jones氧化劑等，簡化了后續(xù)純化過程、提高了收率、減少生產過程中的污染問題。

技術領域

本發(fā)明屬于藥物化學合成技術領域，具體地說，涉及一種依西美坦的合成方法。

背景技術

依西美坦(Exemestane)化學名稱為1,4-二烯-3,17-二酮-6-亞甲基雄烷或6-亞甲基雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮，為白色或類白色結晶性粉末，熔點192～193℃，無臭味，易溶于三氯甲烷，微溶于乙酸乙酯、丙酮、甲醇或乙醇，在水中幾乎不溶。1992年，Di?Salle發(fā)現(xiàn)依西美坦的結構與甾體芳香化酶的自然底物相似，能不可逆地與芳香化酶的活性位點結合而使其滅活。依西美坦能特異性導致芳香化酶失活，阻斷芳構化反應，從而抑制雌激素生成，降低血液中雌激素水平達到治療乳腺癌的目的。依西美坦是PharmaciaUpjohnCompany(瑪西亞普強公司)開發(fā)的一種口服不可逆芳香化酶滅活劑，商品名于1999年10月21日獲得美國FDA批準上市，2008年12月17日獲批進入中國市場，臨床適用于經他莫昔芬輔助治療2-3年后，絕經后雌激素受體陽性婦女的早期浸潤性乳腺癌的輔助治療，直至完成總共5年的輔助內分泌治療；以及用于經他莫昔芬治療后，其病情仍有進展的自然獲人工絕經后婦女的晚期乳腺癌，及用作早期乳腺癌的輔助治療，療效確切且耐受性良好。

目前文獻報道依西美坦的合成工藝有以下幾種方法：

(1)Antonio等人報道(Antonio?Longo?PL:SYNTHESIS?OF6-DIENE-3,17-DIONEDERIVATIVES?OF?ANDROSTA-1,4-DIENE-3,17-DOONE.United?States?Patent?1989)，以雄甾-4-烯-3,17-二酮為原料與二甲胺鹽酸鹽、多聚甲醛經Mannich反應制得6-亞甲基-4-烯-3，17-雄甾二酮，再經2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌(DDQ)或四氯苯醌等氧化劑氧化脫氫制得產品。此方法路線簡潔，第一步亞甲基化反應操作簡單，但結晶純化時極其困難，且有大量油狀物粘附于結晶上，影響了產物的純度和收率，收率僅為70％，粗品含量為70％～75％；第二步氧化脫氫技術難度較大，且DDQ反應后產生有色溶液后處理較為麻煩。此后，邵穎(邵穎等.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2001,32(8):345-346.)、劉滔(劉滔等.中國現(xiàn)代應用藥學,2002,19(5):359-361.)、楊建鋒(楊建鋒等.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2017,48(2):163-165.)、徐慧婷(徐慧婷.依西美坦的合成新工藝及其螺環(huán)衍生物的研究[D].2018.)等在此方法的基礎上進行改進，將雄甾-4-烯-3,17-二酮先與原甲酸三乙酯、N-甲基苯胺及40％甲醛溶液縮合制得6-亞甲基雄甾-4-烯-3,17-二酮，再經氧化制得依西美坦，純度98％，總收率最高為42％(楊建鋒等.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2017,48(2):163-165.)。對于6-亞甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮脫氫反應也有文獻報道溴化脫氫法(A.Longo,P.Lombardi,US?Pat.4,990,635；徐軍等.中國現(xiàn)代應用藥學,2002,19(1):44-46.)和IBX氧化脫氫法(CN02137599.2；CN201610624506.9)。以上方法的第二步脫氫反應的氧化劑用量較大(原料的2-5倍量)，氧化產物純化困難，需經柱色譜純化或者氧化反應收率較低(41-53％)。