[發(fā)明專利]5,6-環(huán)氧類固醇類化合物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011274005.5
• 申請日: 2020-11-14
• 公開（公告）號: CN112341516B
• 公開（公告）日: 2022-07-15
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 蔣紅平
• 申請（專利權(quán)）人: 湖南科瑞生物制藥股份有限公司
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00;C07J9/00
• 代理公司: 長沙科永臻知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 43227
• 代理人: 夏勝偉

本發(fā)明公開了5,6?環(huán)氧類固醇化合物中間體及其制備方法和應(yīng)用，所述中間體具有式I所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)：其中R選自CH₂OCOR¹或?CH＝CH?CO(O)R¹，R¹選自C_1?20烷烴或C_6?20芳香烴。應(yīng)用本發(fā)明制備奧貝膽酸中間體化合物I選擇性高、雜質(zhì)少、收率高，應(yīng)用本發(fā)明制備奧貝膽酸，能在6位高選擇性得引入α乙基，反應(yīng)收率高、雜質(zhì)少、成本低、操作簡單、對設(shè)備無特殊要求，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)制藥領(lǐng)域，具體涉及奧貝膽酸及其類似物的重要中間體及其制備和應(yīng)用。

背景技術(shù)

奧貝膽酸(obeticholic acid)由Intercept pharma研發(fā)，于2016年5月27日獲美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，又于2016年12月12日獲得歐洲藥品管理局批準(zhǔn)上市，商品名為奧貝膽酸法尼醇X受體(FXR) 激動劑，用于對UDCA反應(yīng)不足的原發(fā)性膽汁性膽管炎(以前被稱為原發(fā)性膽汁性肝硬化，PBC)成人患者，或作為單藥療法用于對UDCA不耐受的原發(fā)性膽汁性膽管炎成人患者。

奧貝膽酸又名6-乙基鵝去氧膽酸，結(jié)構(gòu)式如下式：

專利文獻WO2002072598首次公開了奧貝膽酸的制備方法，該方法通過7- 酮基石膽酸，保護3位羥基，在強堿性條件下用碘乙烷直接烷基化，再經(jīng)過還原和酯水解制得奧貝膽酸。反應(yīng)路線如下式：

該反應(yīng)由于用碘乙烷直接烷基化的選擇性差和收率過低，乙基化一步收率僅12％，很難實現(xiàn)生產(chǎn)放大。

在奧貝膽酸的合成過程中6-α-乙基的引入是一個很關(guān)鍵的基團構(gòu)建，英國 NZP公司采取烯烴環(huán)氧后，得到6,7-環(huán)氧化合物，再乙基開環(huán)構(gòu)建6位關(guān)鍵官能團，以各個中間體化合物為節(jié)點共申請了多篇PCT專利，專利路線見下：

專利文獻WO2017199036公開了化合物4,6-二烯中間體的6,7-位的環(huán)氧化必須發(fā)生，形成6,7-α環(huán)氧化合物。然而，4,6-二烯化合物在4,5和22,23-位含有兩個另外的雙鍵，它們也易于被氧化。此外，每個雙鍵具有在分子的α面或β面上被氧化的潛力，并且單個分子可以在多個位點被氧化。分離的產(chǎn)物和可能的環(huán)氧化物如下式所顯示。

該發(fā)明的主要目的是提供改善的環(huán)氧化通式化合物和4,6-二烯通式化合物的方法，該方法是區(qū)域選擇性和立體選擇性的，從而提供更高產(chǎn)率的所需環(huán)氧化物。此外，該方法具有適當(dāng)?shù)目蓴U大性，這意味著它適用于大規(guī)模使用。最終使用三氧化錸為氧化劑，較好的完成了6,7-α環(huán)氧化的構(gòu)建，收率約60％-70％，但由于反應(yīng)位點較多，選擇性有限，在合成過程當(dāng)中會產(chǎn)生相當(dāng)多的雜質(zhì)。

因此，研發(fā)一種區(qū)域選擇性和立體選擇性高，且適合工業(yè)化生產(chǎn)的奧貝膽酸合成工藝很有必要。

發(fā)明內(nèi)容

本申請的主要目的是提供一種奧貝膽酸及其類似物的重要中間體及其制備和應(yīng)用。

本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：

一種式I結(jié)構(gòu)的5,6-環(huán)氧類固醇化合物，其結(jié)構(gòu)式為：

其中：R選自CH₂OCOR¹或-CH＝CH-CO(O)R¹

R¹選自C_1-20烷烴或C_6-20芳香烴。