[發明專利]靶向顱腦損傷病灶的脂質納米遞藥系統及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202011271464.8
• 申請日: 2020-11-13
• 公開（公告）號: CN112826942B
• 公開（公告）日: 2022-06-10
• 發明（設計）人: 高小玲;宋清香;江淦;陳樂培
• 申請（專利權）人: 上海交通大學醫學院
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K47/64;A61K38/13;A61P25/00
• 代理公司: 上海盈盛知識產權代理事務所(普通合伙) 31294
• 代理人: 孫佳胤

本發明提供了一種靶向顱腦損傷病灶的脂質納米遞藥系統及其制備方法和應用，所述遞藥系統包括脂質、遞送藥物和功能性穿膜肽，所述功能性穿膜肽由鏈接納米載體端、富精氨酸穿膜肽、基質金屬蛋白酶?9敏感肽和聚陰離子抑制肽的肽鏈共價連接形成。本發明脂質納米遞藥系統通過功能性穿膜肽的修飾，能夠靶向顱腦損傷病灶并實現線粒體富集的效果。利用稀釋誘導沉淀技術通過脂質納米粒核心包載多肽類藥物環孢素A，進行線粒體的修復，由此克服目前的環孢素A難以有效達到顱腦病灶并治療窗口小的阻礙，以較小的給藥劑量提高了對顱腦損傷病灶周圍細胞修復的能力。

技術領域

本發明涉及技術納米生物醫學材料技術-納米藥物和藥物傳遞系統領域，尤其涉及一種靶向顱腦損傷病灶的脂質納米遞藥系統及其制備方法和應用。

背景技術

創傷性顱腦損傷(Traumatic brain injury,TBI)是神經外科中常見的疾病，其較高的死亡率和致殘率給患者家庭帶來極大的經濟和心理負擔。目前認為TBI的損傷可分為原發性和繼發性兩類，原發性損傷主要發生于外力作用點，由機械損傷引起的腦實質損傷。然而大腦受到的損害不僅發生在損傷瞬間，早期的機械損傷常常誘發繼發性損傷級聯反應，包括細胞興奮性毒性、血管源性和細胞毒性水腫、缺氧缺血、線粒體功能障礙、氧化應激和炎癥等加劇原受損組織的損害。由于缺乏有效的治療手段，眾多顱腦損傷患者在意識恢復之后遺留下不同程度的神經功能障礙，而如何改善創傷性顱腦損傷引起的神經功能障礙缺少具體治療方案。

TBI神經功能障礙的病理生理機制是多方面且復雜的，其核心是鈣穩態的失調。最初機械性的損傷會引起細胞膜和細胞骨架元件的破壞，內鈣增加，過量的細胞內鈣刺激線粒體通透性轉換孔的開放增加線粒體膜的通透性，導致線粒體水腫，破裂，引起細胞凋亡；鈣失調同時也引起谷氨酸毒性、水腫、基質金屬蛋白酶大量表達和炎性細胞因子的釋放。這些級聯事件最終導致腦實質細胞死亡。因此線粒體在維護細胞內環境穩態和細胞病理條件下都起重要的作用。近年來線粒體作為繼發損傷級聯反應的核心介質，被認為是預防TBI后細胞死亡和功能障礙的有效靶點。

目前已發現多種靶向線粒體的神經保護性藥物，其中對環孢素A(cyclosporineA，CsA)的研究比較廣泛。CsA是從真菌中分離得到的含11個氨基酸的中性環狀多肽，被FDA批準作為免疫抑制劑廣泛應用于器官移植中。早前的研究發現，CsA通過抑制線粒體mPTP的開放維持線粒體功能的完整性，減少了興奮性毒性介導的線粒體鈣攝取和ROS的產生，使TBI損傷后腦組織對氧的利用得到提高，被視為具有潛力的神經保護藥進入臨床試驗。然而由于CsA的水溶性差，與血漿蛋白的結合率高，難以通過血腦屏障，且治療窗狹窄，口服情況下需要給予高劑量才具有神經保護作用。在高劑量和慢性給藥的情況下，全身環孢素A水平會產生限制性的副作用，如免疫抑制、肝毒性和腎毒性，從而限制了其臨床應用。

發明內容

本發明的第一個目的在于，提供一種靶向顱腦損傷病灶的脂質納米遞藥系統，通過功能性穿膜肽的修飾，起到靶向顱腦損傷病灶并在線粒體富集的效果。

本發明的第二個目的在于，提供靶向顱腦損傷病灶的脂質納米遞藥系統在制備治療顱腦損傷疾病藥物中的應用。

本發明的第三個目的在于，提供一種修飾靶向顱腦損傷病灶的脂質納米遞藥系統的功能性穿膜肽，靶向顱腦損傷病灶。

本發明的第四個目的在于，提供修飾靶向顱腦損傷病灶的脂質納米遞藥系統的功能性穿膜肽在制備靶向顱腦損傷病灶的脂質納米遞藥系統中的應用。

本發明的第五個目的在于，提供靶向顱腦損傷病灶的脂質納米遞藥系統的制備方法，其中遞送藥物為環孢素A，且環孢素A由誘導沉淀方法制備。

為了實現上述第一個目的，本發明提供了一種靶向顱腦損傷病灶的脂質納米遞藥系統，其特征在于，所述遞藥系統包括脂質、遞送藥物和功能性穿膜肽，所述功能性穿膜肽由鏈接納米載體端、富精氨酸穿膜肽、基質金屬蛋白酶-9敏感肽和聚陰離子抑制肽的肽鏈共價連接形成。