[發明專利]結合放射性核素的針對人ABCA1的抗體或配體及其用途

在審

• 申請號: 202011263638.6
• 申請日: 2020-11-12
• 公開（公告）號: CN112843262A
• 公開（公告）日: 2021-05-28
• 發明（設計）人: 劉陽;張紅;柄志桐
• 申請（專利權）人: 中國科學院近代物理研究所
• 主分類號: A61K51/10
• 分類號: A61K51/10;A61K47/68;A61K45/06;C07K16/18;A61P35/00
• 代理公司: 北京三高永信知識產權代理有限責任公司 11138
• 代理人: 邢少真

本發明涉及結合放射性核素的針對人ABCA1的抗體或配體及其用途。本發明的藥物綴合物單獨或與其他活性成分聯合能夠診斷腫瘤狀況。本發明更好地診斷腫瘤提供另一種可行的選擇。

技術領域

本發明屬于生物制藥領域，具體涉及結合放射性核素的針對人ABCA1 的抗體或配體及其用途，尤其是其在靶向治療膠質瘤(LGG)或多形性膠質母細胞瘤(GBM)中的用途。

背景技術

膠質瘤是最常發生的和最嚴重的神經系統瘤類型之一。膠質瘤通常預后非常不友好，屬于生命威脅性很強的疾病。

膠質瘤通常按細胞類型、級別和位置而分類，且最通常根據特定類型的細胞分類，因為膠質瘤細胞與這些特定類型的細胞具有諸多共同的組織學特征。需要注意的是，上述的特定類型的細胞不一定是膠質瘤原發的細胞類型。目前，膠質瘤的主要類型和對應的特定類型的細胞如下：室管膜瘤(室管膜細胞)，星形細胞瘤(星形膠質細胞)，少突膠質瘤(少突膠質細胞)，腦干膠質瘤(腦干)，視神經膠質瘤(視神經內或周圍的細胞) 和混合膠質瘤(來自不同類型的膠質細胞的細胞)。當然，也可以跟其對應的特定細胞類型分為視神經膠質瘤(可引起視力障礙或視力喪失)和脊髓膠質瘤等。

另一方面，根據WHO，膠質瘤也被進一步分級。I級是膠質瘤發展最早期、預后最好的最低級別，I級膠質瘤通常被認為是良性的。II級是僅僅比上述最低級別高的級別，其中膠質瘤是高度分化的，而非未分化癌。III級和IV級是未分化或間變性癌，且顯而易見是惡性的。III級和IV級的預后非常差。但是，需要注意的是，I級和II級具有較好的預后，但是隨著時間的推移，這些級別的膠質瘤會發生變化，例如愈發增加的難治愈性和級別增加的傾向。

根據膠質瘤所在的位置，特別是它們是否在硬腦膜隔上面或下面。膜隔上膠質瘤在成人中比較常見，而膜隔下膠質瘤在更低齡中更常見。

膠質瘤患者的癥狀因腫瘤大小、生長快慢、發病位置等不同而不同。通常膠質瘤患者主要伴隨抽搐、頭痛或偏頭疼、神經功能異常(例如記憶力問題和言語問題)和精神狀態不佳等。

膠質瘤的治療通常包括手術切除，并結合隨后的放療和化療。膠質母細胞瘤是比其他主要類型的中樞神經系統瘤更常發生的一類腫瘤。對其可以采用替莫唑胺和放療以及隨后的輔助療法相結合療法來治療，但是該療法的中值存活期不長。

膠質瘤的確切原因尚不清楚。目前研究表明膠質瘤的發生與基因突變，例如DNA修復基因ERGC1、ERGC2、XRCC1、異檸檬酸脫氫酶基因IDH1 和IDH2、p53、PTEN等相關。

事實上，膠質瘤很少可以治愈，高級別膠質瘤患者的預后通常更差。因此，非常需要改善膠質瘤的治療方法。

ATP結合盒轉運蛋白A1(ATP-binding Gassette transporterA1， ABCA1)是依賴ATP的轉運蛋白，其介導膽固醇和磷脂向胞外缺乏脂質的 HDL顆粒的流出。ABCA1充當從細胞到載脂蛋白的脂質流出的關鍵調節物，并且因此參與降低動脈粥樣硬化的風險。進一步地，ABCA1是影響血漿中 HDL水平的關鍵性分子。在肝和小腸中，人ABCA1產生大部分循環性HDL。

放射性同位素藥物是核醫學的重要組成部分，廣泛應用于癌癥的診療、心肌成像和心臟疾病診斷，以及神經退行性疾病的狀態監測。放射性藥物指含有放射性同位素供醫學診斷和治療用的一類特殊藥物。用于機體內進行醫學診斷或治療的含放射性同位素標記的化合物或生物制劑。放射性藥物按用途分為診斷用放射性藥物和治療用放射性藥物。采用內照射的靶向放射性同位素藥物由于治療效果好、副作用低，特別對彌散性癌和微轉移癌的內放射治療效果更好，與離子束腫瘤治療形成完美的互補，在歐美國家已經成為放射性腫瘤治療藥物發展的新趨勢。雖然同位素顯像與治療有著明顯的優勢與應用前景，但其也存在一些問題，如缺乏對病灶部位的高特異性靶向、富集于正常器官而引發的器官損傷、血液循環時間與半衰期不匹配等，阻礙了其在臨床上的進一步應用。迫切需要開發靶向診斷與治療用同位素，提高其治療效率降低毒副作用。

發明內容