[發(fā)明專利]治療腦內出血的組合物和方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011260045.4
• 申請日: 2015-01-15
• 公開（公告）號: CN112156176A
• 公開（公告）日: 2021-01-01
• 發(fā)明（設計）人: S·阿金;J·弗魯比斯;M·E·卡爾;S·赫特;R·賈舒亞;D·D·彼德曼
• 申請（專利權）人: 輝瑞公司
• 主分類號: A61K38/48
• 分類號: A61K38/48;A61K9/00;A61P7/04;A61P9/00;A61P9/10
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司 72002
• 代理人: 左路;林曉紅

本公開提供了通過施用FXa變體治療或預防對象腦內出血(ICH)的組合物和方法。

本申請是申請日為2015年1月15日，申請?zhí)枮?01580005696.X，題目為“治療腦內出血的組合物和方法”的專利申請的分案申請。

相關申請的交叉參考

本申請要求2014年1月24日提交的美國臨時申請?zhí)?1/931,071的權益，其內容通過引用全文納入本文。

參考序列表

根據(jù)37CFR§1.821與本文同步提交的序列表通過引用納入本文，所述序列表采用計算機可讀形式(CRF)，通過EFS-Web提交，文件名為PC072056A_SEQLIST_ST25.txt。序列表的電子拷貝在2015年1月6日創(chuàng)建，文件大小為7千字節(jié)。

背景技術

需要有效療法以控制一系列臨床病癥中的出血過多，所述病癥中無法通過手術干預或其它方式控制出血。涉及不可控出血的最具破壞性的臨床綜合征之一是腦內出血(ICH)。非創(chuàng)傷性ICH是出血進入腦實質，其可延伸到腦室中。全球至少10％的中風病例由ICH引起。估計美國每年受影響的個體數(shù)目范圍為37,000–52,400到多至79,500(Qureshi等,N Engl J Med 344(19):1450-1460(2001)；Roger等,Circulation 125:e2-220(2012))，且預期發(fā)生率隨著群體年齡而增加。ICH繼續(xù)與不良臨床結果相關。約40-50％的患者在1個月內死亡(Qureshi；Broderick等,Stroke 38:2001-2023(2007))，且一大部分受影響個體無法在6個月中再獲得功能性獨立(Broderick)。因此，ICH是永久部分或完全殘疾的重要原因。

腦內出血后的血腫體積顯示是ICH患者死亡率和發(fā)病率的獨立預測指標(Broderick等,Stroke 24:987-993(1993))。在約26％的腦內出血患者中于基線CT掃描1小時內發(fā)生血腫體積增大(Brott等,Stroke 28:1-5(1997))且血腫擴大是死亡率和不良患者結果的另外的獨立預測指標(Davis等,Neurology 66:1175-1181(2006)；Delcourt等,Neurology 79:314-319(2012))。

目前沒有批準的療法用于治療ICH，日常管理在很大程度上是支持性的(Rincon和Mayer,Critical Care 12:237-250(2008))。例如，施用重組凝血因子VIIa可減少ICH患者中的血腫擴大，但90天時未提高的神經功能(Mayer等,NEJM 358:2127-2137(2008))。因此，為降低死亡率和改善神經功能性結果，本領域迫切需要有效療法以在敏感患者中預防ICH和治療ICH患者。

發(fā)明內容

申請者如下針對此未滿足的關鍵臨床需求，提供預防和/或治療ICH的組合物和方法，包括用于預防和/或治療ICH的組合物。本發(fā)明的特定非限制性實施方式示于以下段落。

根據(jù)某些實施方式，本公開提供治療對象腦內出血(ICH)的方法，通過給對象施用治療有效量的因子Xa(FXa)變體，其包括與SEQ ID NO:1中235或236對應的氨基酸位置處的至少一個取代突變。還提供FXa變體，其包括與SEQ ID NO:1中235和/或236對應的氨基酸位置處的至少一個取代突變，用于治療對象腦內出血(ICH)。在一些實施方式中，與235位對應的位置處的取代可以用Thr、Leu、Phe、Asp或Gly。在其它實施方式中，與236位對應的位置處的取代可以用Leu、Ala或Gly。