[發明專利]一種鹽酸氨溴索的合成方法

有效

• 申請號: 202011259661.8
• 申請日: 2020-11-12
• 公開（公告）號: CN112341347B
• 公開（公告）日: 2022-03-08
• 發明（設計）人: 李玉艷;任隴飛;李小芳;王錦濤;李琦一;王丹丹
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07C213/02
• 分類號: C07C213/02;C07C213/08;C07C215/44;C07C231/02;C07C231/12;C07C237/38
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 吳爽;徐冬濤

本發明涉及一種鹽酸氨溴索的合成方法；該方法包括如下步驟：采用靛紅酸酐為起始原料，與反式?4?氨基環己醇反應得到反式?4?[(2?氨基苯甲酰基)氨基]環己醇；反式?4?[(2?氨基苯甲酰基)氨基]環己醇經過溴素取代得到反式?4?[(2?氨基?3，5?二溴苯甲酰基)氨基]環己醇；反式?4?[(2?氨基?3，5?二溴苯甲酰基)氨基]環己醇再經過酰胺鍵還原得到氨溴索；氨溴索最后成鹽得到鹽酸氨溴索。本發明操作簡單，條件溫和，收率高，綠色環保，原料性質穩定易于儲存，適于工業化大生產。

技術領域

本發明涉及藥物合成領域，具體涉及一種鹽酸氨溴索的合成方法。

背景技術

鹽酸氨溴索(Ambroxol Hydrochloride)，化學名為反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴芐基)氨基]環己醇鹽酸鹽，化學結構式為：

鹽酸氨溴索在臨床上廣泛應用于伴有異常分泌的急慢性呼吸道疾病，特別是慢性支氣管炎的祛痰治療，新生兒呼吸窘迫癥以及肺部手術的輔助治療，具有毒性低、療效確切、并能與抗生素并用產生良好的協同效果等優點，為最常用的祛痰藥之一。

目前鹽酸氨溴索的合成方法較多。文獻J.Keck Justus Liebig s Annalen derChemie(1967)報道了原研公司德國勃林格殷格翰將反式-4-氨基環己醇溶于二甲苯，加入靛紅酸酐后回流反應。反應結束時化合物4析出，用甲醇/乙醚(3:2)加熱打漿得到反式-4-[(2-氨基苯甲酰基)氨基]環己醇(4)，收率62％。化合物4還原采用四氫呋喃作溶劑、四氫鋁鋰做還原劑，得到反式-4-[(2-氨基芐基)氨基] 環己醇(3)，收率48％。再用冰醋酸和水溶解3，滴加溴素反應得到反式-4-[(2- 氨基-3，5-二溴芐基)氨基]環己醇(2)，收率20％。最后將氨溴索(2)成鹽，甲醇 /乙醚重結晶得到鹽酸氨溴索(1)，收率71％。

該路線總收率低，僅為4.2％，原子利用率低，不經濟，對環境污染大。四氫鋁鋰用量大，危險性高難以工業放大，其次價格較高，不利于成本的控制。

另外，原研公司勃林格殷格翰發表的專利US3536713總結了合成鹽酸氨溴索路線，如下式所示。方法一采用化合物1直接溴代，該方法收率為20％；方法二用化合物2和反式-4-氨基環己醇反應構建C-N鍵，收率為60％；方法三利用氫化鋰鋁還原化合物3的酰胺鍵得到氨溴索，收率48％；方法四采用直接還原化合物4的硝基得到氨溴索，再成鹽得到產物。

方法一的缺點是反應的收率低，導致成本高；方法二的缺點是價格較高的中間體反式-4-氨基環己醇在合成中用量大，按照摩爾數計算是化合物2的3倍，使成本增加，而且化合物2的制備使用一類溶劑四氯化碳，對環境不友好；方法三為還原化合物3結構中酰胺鍵，該步反應四氫鋁鋰用量多，危險性大價格昂貴，不宜工業大生產；方法四為還原化合物4中硝基結構，化合物4不易制備得到，而且還原劑大多為貴金屬鉑鈀催化的氫氣還原，或使用Raney鎳還原，氫氣的使用增加了生產的危險性，貴金屬催化劑使成本增加。

國內“鹽酸氨溴索的合成”【于書海,徐繼健,楊健.鹽酸氨溴索的合成[J].現代應用藥學,1996(05):36-37.】報道了以鄰甲苯胺為原料，經過溴素取代得化合物5，然后將苯環上氨基雙乙酰化得化合物4，再用NBS溴代得化合物3，化合物3與反式-4-氨基環己醇反應得化合物2，化合物2經過水解脫乙酰化再成鹽得到鹽酸氨溴索1，文獻報道總收率為46.1％。

該路線反應步驟長，需要保護結構中活潑的氨基，用到較多的試劑，后處理增加，導致成本上漲；第三步中NBS溴代時用到了一類溶劑四氯化碳，環境不友好；第四步反式-4-氨基環己醇的摩爾量為化合物3的3倍，收率只有69％，導致成本增加。