[發(fā)明專利]一種鹽酸氨溴索的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011259661.8
• 申請日: 2020-11-12
• 公開（公告）號: CN112341347B
• 公開（公告）日: 2022-03-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李玉艷;任隴飛;李小芳;王錦濤;李琦一;王丹丹
• 申請（專利權(quán)）人: 中國藥科大學(xué)
• 主分類號: C07C213/02
• 分類號: C07C213/02;C07C213/08;C07C215/44;C07C231/02;C07C231/12;C07C237/38
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責(zé)任公司 32218
• 代理人: 吳爽;徐冬濤

1.一種鹽酸氨溴索的合成工藝，其特征在于，其特征在于，具體包括如下反應(yīng)步驟：

(1)反式-4-[(2-氨基苯甲?；?氨基]環(huán)己醇的合成：將反式-4-氨基環(huán)己醇溶于水中，加入靛紅酸酐后反應(yīng)，反應(yīng)完全后后處理得到反式-4-[(2-氨基苯甲酰基)氨基]環(huán)己醇；

(2)反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲?；?氨基]環(huán)己醇的合成：將步驟(1)的反式-4-[(2-氨基苯甲?；?氨基]環(huán)己醇溶解后，加入溴素反應(yīng)，再后處理得白色固體反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲?；?氨基]環(huán)己醇；

(3)氨溴索的合成：步驟(2)的反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲?；?氨基]環(huán)己醇在含硼還原劑和三氟化硼絡(luò)合物組成的還原體系下，進(jìn)行還原反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后淬滅，后處理得到氨溴索；

(4)鹽酸氨溴索的合成：將步驟(3)得到的氨溴索與鹽酸進(jìn)行成鹽反應(yīng)，得到鹽酸氨溴索；

其中，所述步驟(2)中，將反式-4-[(2-氨基苯甲酰基)氨基]環(huán)己醇加入反應(yīng)器，加冰醋酸水溶液溶解澄清；再滴加溴素的醋酸溶液，保持反應(yīng)溫度-15～50℃；所述步驟(3)中，含硼還原劑為硼氫化鈉；所述三氟化硼絡(luò)合物為三氟化硼乙醚；反應(yīng)溶劑為四氫呋喃；

所述步驟(4)中，氨溴索用乙醇溶解為澄清透明液，冰浴下滴加濃鹽酸，加乙醚析出，濾餅用乙醇/乙醚混合液洗凈，得白色結(jié)晶粉末狀鹽酸氨溴索。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸氨溴索的合成方法，其特征在于，所述步驟(1)中，將反式-4-氨基環(huán)己醇溶于水中，攪拌下將10～20℃下分批加入靛紅酸酐，然后升溫到20～100℃反應(yīng)，保溫反應(yīng)2～5h，反應(yīng)完全，抽濾洗滌干燥，即可。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種鹽酸氨溴索的合成方法，其特征在于，所述靛紅酸酐與反式-4-氨基環(huán)己醇的摩爾量比為1：0.9～2。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種鹽酸氨溴索的合成方法，其特征在于，所述靛紅酸酐與反式-4-氨基環(huán)己醇的摩爾量比為1：1～1.2。

5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種鹽酸氨溴索的合成方法，其特征在于，所述步驟(2)中，反應(yīng)溫度-15～25℃。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種鹽酸氨溴索的合成方法，其特征在于，所述步驟(2)中，反應(yīng)溫度為5～25℃。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸氨溴索的合成方法，其特征在于，步驟(2)中，反式-4-[(2-氨基苯甲?；?氨基]環(huán)己醇與溴素的摩爾量之比為1:1.0～2.5。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種鹽酸氨溴索的合成方法，其特征在于，步驟(2)中，反式-4-[(2-氨基苯甲?；?氨基]環(huán)己醇與溴素的摩爾量之比為1：2～2.1。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸氨溴索的合成方法，其特征在于，步驟(3)中，反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)氨基]環(huán)己醇、硼氫化鈉及三氟化硼乙醚的物質(zhì)的量之比為1：1～10：1～10；反應(yīng)結(jié)束后在冰浴下滴加鹽酸淬滅，然后加熱回流；減壓回收溶劑；堿液調(diào)節(jié)pH值為堿性后用有機(jī)溶劑萃??；減壓蒸除溶劑得到粗品。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸氨溴索的合成方法，其特征在于，步驟(3)中，反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲?；?氨基]環(huán)己醇、硼氫化鈉及三氟化硼乙醚的物質(zhì)的量之比為1：3～10：3～10。

11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸氨溴索的合成方法，其特征在于，所述步驟(4)中，鹽酸當(dāng)量為原料摩爾量的1～3倍。

12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸氨溴索的合成方法，其特征在于，所述步驟(4)中，鹽酸當(dāng)量為原料摩爾量的1.1～1.5倍。