[發明專利]一種去氧孕烯關鍵中間體的制備方法和去氧孕烯的制備方法

有效

• 申請號: 202011259405.9
• 申請日: 2020-11-12
• 公開（公告）號: CN112225771B
• 公開（公告）日: 2023-05-05
• 發明（設計）人: 曾培瑋;曾春玲;靳志忠;黃成;向艷陽;劉喜榮
• 申請（專利權）人: 湖南新合新生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00
• 代理公司: 北京風雅頌專利代理有限公司 11403
• 代理人: 曾志鵬

本發明屬于甾體激素藥物制備技術領域，具體是涉及到一種去氧孕烯關鍵中間體的制備方法和去氧孕烯的制備方法，將中間體IV溶于溶劑中，在還原劑硼氫化鈉和路易斯酸的作用下，所述路易斯酸為七水氯化鈰、三氯化鋁或三氯化鐵，選擇性還原17位酮基生成17位羥基，處理，得到中間體V，所述中間體IV和中間體V的結構式如下：本發明的路線效率高，收率高，純度更好。

技術領域

本發明屬于甾體激素藥物制備技術領域，具體是涉及到一種去氧孕烯關鍵中間體的制備方法和去氧孕烯的制備方法。

背景技術

去氧孕烯是一種高效、低毒、無副作用的新一代甾體類避孕藥，最早是由荷蘭歐加農公司于1992年開發的口服避孕，具有廣闊的市場前景。

去氧孕烯的合成路線較多，簡要介紹如下：

1、US3927046公開了一種合成路線

化合物2可由左炔諾孕酮的中間體(沃氏物)經水解、發酵制備，來源方便，售價約50000-60000元/Kg。

本法是經典的制備路線，無專利糾紛；方法成熟、收率尚可，國內較多企業采用此法制備。但此法用到惡臭的乙二硫醇，對研發、將來的生產均會產生極不利的影響；另外為提高收率，17-羥基先還原、再氧化，略嫌繁瑣；文獻未報道詳細收率。

2、CN201210397815.9，公開了一條合成路線

此法先引入炔基，然后脫去3-保護，文獻報道總收率37.6％，未見明顯副反應，但此法乙二硫醇保護劑一直用到最后，且最后通過還原反應除去環狀硫醚，故不可能消除成品中的異味，實際生產較難采用。

3、CN200810246594公開了合成方法

該法可以制備化合物8(Z-13)，本法簡練，總收率38％，適合工業制備。但本法同樣用到惡臭的乙二硫醇，必須考慮嚴格的勞動保護及廢氣的外漏，且17位用縮酮保護，產物非常不穩定，在一定溫度或酸性條件下易分解。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種去氧孕烯關鍵中間體的制備方法和去氧孕烯的制備方法，路線效率高，收率高，純度更好。

本發明的內容為一種去氧孕烯關鍵中間體的制備方法，步驟為，將中間體IV溶于溶劑中，在還原劑硼氫化鈉和路易斯酸的作用下，選擇性還原17位酮基生成17位羥基，處理，得到中間體V，所述中間體IV和中間體V的結構式如下：

所述路易斯酸為氯化鈰、三氯化鋁或三氯化鐵，優選為氯化鈰，更優選7水氯化鈰。

所述溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、甲醇、乙醇中的一種或多種。

所述溶劑為二氯甲烷和甲醇混合物，四氫呋喃和甲醇混合物或者四氫呋喃和乙醇混合物，最優選為四氫呋喃和甲醇混合物。

中間體IV和還原劑硼氫化鈉的摩爾比為1:0.5～1:2.5，優選1:0.8；中間體IV和路易斯酸的質量比為1:0.8～1:2.0，優選1:1。

反應溫度為-30～30℃，優選-10～15℃。

所述中間體IV的制備方法為，

將11-羥-乙基諾龍分散于甲醇中，在三氟化硼乙醚作用下，與乙二硫醇反應，反應溫度為10-15℃，生成縮合物，水析過濾后，得到中間體II；

中間體II分散在溶劑(優選為四氫呋喃)中，和金屬鋰和液氨混合，反應完全后，經過淬滅，洗滌，析晶，得到中間體III；