[發明專利]一種去氧孕烯關鍵中間體的制備方法和去氧孕烯的制備方法

有效

• 申請號: 202011259405.9
• 申請日: 2020-11-12
• 公開（公告）號: CN112225771B
• 公開（公告）日: 2023-05-05
• 發明（設計）人: 曾培瑋;曾春玲;靳志忠;黃成;向艷陽;劉喜榮
• 申請（專利權）人: 湖南新合新生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00
• 代理公司: 北京風雅頌專利代理有限公司 11403
• 代理人: 曾志鵬

1.一種去氧孕烯關鍵中間體的制備方法，其特征是，將中間體IV溶于溶劑中，在還原劑硼氫化鈉和路易斯酸的作用下，所述路易斯酸為七水氯化鈰、三氯化鋁或三氯化鐵，選擇性還原17位酮基生成17位羥基，處理，得到中間體V，所述中間體IV和中間體V的結構式如下：

。

2.如權利要求1所述的去氧孕烯關鍵中間體的制備方法，其特征是，所述溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、甲醇、乙醇中的一種或多種。

3.如權利要求2所述的去氧孕烯關鍵中間體的制備方法，其特征是，所述溶劑為二氯甲烷和甲醇混合物，四氫呋喃和甲醇混合物或者四氫呋喃和乙醇混合物。

4.如權利要求1-3任一項所述的去氧孕烯關鍵中間體的制備方法，其特征是，中間體IV和還原劑硼氫化鈉的摩爾比為1:0.5～1:2.5，或者中間體IV和路易斯酸的質量比為1:0.8～1:2.0。

5.如權利要求4所述的去氧孕烯關鍵中間體的制備方法，其特征是，中間體IV和還原劑硼氫化鈉的摩爾比為1:0.8；或者中間體IV和路易斯酸的質量比為1:1。

6.如權利要求1-3任一項所述的去氧孕烯關鍵中間體的制備方法，其特征是，反應溫度為-30～30℃。

7.如權利要求1-3任一項所述的去氧孕烯關鍵中間體的制備方法，其特征是，所述中間體IV的制備方法為，

將11-羥-乙基諾龍分散于甲醇中，在三氟化硼乙醚作用下，與乙二硫醇反應，反應溫度為10-15℃，生成縮合物，水析過濾后，得到中間體II；

中間體II分散在溶劑中，和金屬鋰和液氨混合，反應完全后，經過淬滅，洗滌，析晶，得到中間體III；

將中間體III分散在溶劑中，在-10～-15℃下，滴加瓊斯試劑，反應完全后，經過淬滅，中和，水析得到中間體IV；

反應路線如下：

。

8.一種去氧孕烯的制備方法，其特征是，將中間體IV按照如權利要求1所述的制備方法得到中間體V后，將中間體V溶解在甲苯和二甲基亞砜中，滴加到反應溶劑中，反應溶劑為甲基三苯基溴化磷、二甲基亞砜和氫化鈉的混合物，反應完全后，淬滅，水洗，濃縮，析晶，過濾后，得到中間體VI；

將中間體VI分散在有機溶劑中，加入2-碘?；郊姿?，反應完全后，過濾，濃縮，水析，得到中間體VII；

金屬鋰分散在乙二胺的溶液中，通炔氣，得到反應體系，滴加中間體VII的四氫呋喃溶液，反應完全后，淬滅，濃縮，析晶得到去氧孕烯粗品；去氧孕烯粗品經過精煉，得到去氧孕烯；

反應路線如下：

。

9.如權利要求8所述的去氧孕烯的制備方法，其特征是，中間體VI的制備方法中，反應溶劑的制備方法為，將甲基三苯基溴化磷和二甲基亞砜混合，攪拌下加入氫化鈉，加熱至75-85℃，維持一段時間得到。

10.如權利要求8或9所述的去氧孕烯的制備方法，其特征是，去氧孕烯粗品的制備方法中，反應體系的制備方法為，在氮氣保護下，加入乙二胺，持續通氮氣，升溫至55-65℃，改通炔氣一段時間，加入金屬鋰，反應液全部變黑、溫度升至100℃以上且反應液開始變白時，降溫至80-85℃，反應液完全變白后保溫反應，直至反應液面有油狀物，變稀稠。