[發明專利]一種KRAS G12C抑制劑化合物及其用途

在審

• 申請號: 202011254951.3
• 申請日: 2020-11-11
• 公開（公告）號: CN112778302A
• 公開（公告）日: 2021-05-11
• 發明（設計）人: 李傲;姚元山;P·K·賈達夫;曹國慶
• 申請（專利權）人: 明慧醫藥（上海）有限公司;明慧醫藥（杭州）有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/519;A61P35/00
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 馬思敏;徐迅

本發明提供了一種KRAS G12C抑制劑化合物及其用途，具體地，本發明提供了一種如式(I)所示的化合物，及其光學異構體、水合物、溶劑合物或其藥學上可接受的鹽。所述的化合物可以作為KRAS G12C抑制劑，用于治療與KRAS G12C活性或表達量相關的疾病。

技術領域

本發明涉及一類作為KRas G12C抑制劑化合物，及其異構體、溶劑合物及該化合物的鹽類和以該化合物或其鹽類為活性成分的藥物，及其在治療和/或預防KRas G12C活性或表達量相關疾病，如治療腫瘤的藥物中的用途。

背景技術

Kirsten Rat肉瘤2病毒癌基因同源物(KRas)是一種小的GTP酶，是Ras癌基因家族的成員。KRas在非活性狀態(GDP結合)和活性狀態(GTP結合)之間轉變提供分子開關循環，以將從多個酪氨酸激酶接收的上游細胞信號轉導至下游效應子，從而調節多種生理/病理過程，包括細胞增殖。

KRas在惡性腫瘤中的眾所周知的作用以及在各種腫瘤類型中KRas的這些頻繁突變的發現使KRas成為制藥行業用于癌癥治療的具有高度吸引力的靶標。盡管開發用于治療癌癥的KRas抑制劑的研究已有三十年的歷史，但沒有任何KRas抑制劑表現出足夠的安全性和/或功效以獲得監管部門的批準

抑制KRas活性的化合物在研究領域中仍然是非常活躍，例如包括破壞諸如鳥嘌呤核苷酸交換因子等效應子的化合物以及靶標KRas G12C的化合物。顯然，仍然繼續有興趣和努力來開發KRas的抑制劑，特別是活化KRas突變體的抑制劑，包括KRas G12C。

因此，開發直接靶向KRas G12C突變的新型小分子抑制劑在臨床上仍然具有未滿足的臨床需求。通過廣泛的研究，本發明的化合物和/或藥物組合物對KRas G12C具有在體外具有強烈的抑制作用，有希望在臨床上使因為KRas G12C突變的病人獲益，因此具有巨大的臨床價值。

發明內容

本發明的目的是提供一種直接靶向KRas G12C突變的新型小分子抑制劑。

本發明的第一方面，提供了一種如下式(I)所示的化合物，及其光學異構體、水合物、溶劑合物、氘代化物或其藥學上可接受的鹽：

其中，

A為取代或未取代的4-12元飽和或部分飽和的碳環或雜環(包括單環、橋連環或螺環型環)；其中，所述的環可以包括1、2、3或4個雜原子，且所述的雜原子各自獨立地選自O、N或S(O)_p；且所述的A環還可以進一步被一個或多個R₈取代，所述的R₈選自下組：氧代、C1-C3烷基、C2-C4炔基、氰基、-C(O)OR₃、-C(O)N(R₃)₂、-N(R₃)₂，其中所述C1-C3烷基可任選被氰基、鹵素、-OR₃、-N(R₃)₂、-C(O)OR₃、-C(O)N(R₃)₂、C6-C10芳基或5-12元雜芳基進一步取代；

n、m各自獨立地選自下組：0、1、2、3或4；

p獨立地選自下組：0、1或2；

各個X各自獨立地選自取代或未取代的選自下組的基團：CH₂、NR₃、O、S或S(O)₂；

B為選自下組的基團：取代或未取代的C3-C8環烷基；