[發明專利]一種2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制備方法

有效

• 申請號: 202011250595.8
• 申請日: 2020-11-11
• 公開（公告）號: CN112062726B
• 公開（公告）日: 2021-02-09
• 發明（設計）人: 高鵬;黃忠林;孫思;徐劍鋒;曾淼
• 申請（專利權）人: 蘇州開元民生科技股份有限公司
• 主分類號: C07D239/48
• 分類號: C07D239/48
• 代理公司: 蘇州根號專利代理事務所(普通合伙) 32276
• 代理人: 仇波

本發明提供了一種2?氨基?4,6?二氯?5?甲酰胺基嘧啶的制備方法。該制備方法包括以丙二腈、甲脒或其鹽酸鹽為起始原料，通過亞硝化、甲酰化、環合、重氮化、桑德邁爾及還原反應制備得到2?氨基?4,6?二氯?5?甲酰胺基嘧啶。本發明的制備方法的產率高的同時產品純度高。

技術領域

本發明涉及一種2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制備方法，屬于化合物制備技術領域。

背景技術

據世界衛生組織報道顯示，自1981年發現和報告艾滋病以來，全球感染者累計6900萬人，其中死亡人數占40%，現每年約新增500多萬HIV感染病例，目前HIV/AIDS患者總數達4200多萬人，若不能有效的預防控制，預計20年后HIV感染者將達2億人。

阿巴卡韋是一種抗艾滋病新藥，為新的碳環2’-脫氧鳥苷核苷類藥物，其口服生物利用度高，易滲入中樞神經系統。該藥是葛蘭素威爾康公司1998年12月通過FDA快速審批程序獲得準入市場資格的核苷逆轉錄酶制劑。2004年4月通過美國FDA批準用藥，用于抗 HIV的感染。而2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶是阿巴卡韋的重要中間體，因此該中間體市場表現日益走強，達到供不應求的狀況。

關于其制備方法文獻中有很多報道。其中最為常見方法是：以2,5-二氨基-4,6-二羥基嘧啶和DMF在三氯氧磷存在下反應，后調pH水解得到產品。如CN201610555849.4，但是，該方法在水解時造成副產物偏多，且產生的含磷廢水難以除去，生產難以合格排放。如CN103936681中沒有詳細介紹氯化和水解條件，難掌握下手，更難以進行大生產操作。如CN201610179180.3中介紹的進行氯化反應，其中的氯化試劑為生產上難以除去的含磷水，對成本的要求高。

發明內容

為了解決上述技術問題，本發明的目的在于提供一種2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基的制備方法，該制備方法的收率高且產品純度高。

為了實現上述技術目的，本發明提供了一種2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基的制備方法，該制備方法包括：

將丙二腈溶于第一酸水中，滴加入第一亞硝酸鈉溶液進行反應，反應完后降溫、過濾、烘干，得到亞硝基丙二腈（I），結構式如圖1所示；

將甲脒或甲脒的鹽酸鹽溶于第二酸水中，滴加入第二亞硝酸鈉溶液進行反應，反應完后降溫、過濾、烘干，得到亞硝基甲脒（III），如圖2所示；

向亞硝基丙二腈中加入甲酸與第一催化劑，升溫進行回流反應，反應完后降溫過濾，濾液減壓蒸餾，析出固體后降溫、過濾、烘干，得到甲酰胺基丙二腈（II），結構式如圖3所示；

將亞硝基甲脒溶解在第一溶劑中，加入甲酰胺基丙二腈，升溫進行回流反應，蒸去第一溶劑，析晶、降溫、過濾、烘干，得到2-亞硝基-4,6-二氨基-5-甲酰胺基嘧啶（IV），結構式如圖4所示；

向2-亞硝基-4,6-二氨基-5-甲酰胺基嘧啶中加入第三酸水溶解，降溫后滴加第三亞硝酸鈉溶液，進行重氮化反應，反應結束后與含第二催化劑的第四酸水溶液進行桑德邁爾反應，第一極性溶劑萃取，蒸去第一極性溶劑，得到2-亞硝基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶（V），結構式如圖5所示；

向2-亞硝基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶中加入第二極性溶劑和第三催化劑進行反應，蒸去第二極性溶劑，加水降溫、析晶、過濾，得到2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶（VI），結構式如圖6所示。

本發明的2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基的制備方法，以丙二腈、甲脒或其鹽酸鹽為起始原料，通過亞硝化、甲酰化、環合、重氮化、桑德邁爾及還原反應制備2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的新路線，如圖7所示。