[發明專利]一種2,4,5-三氟苯乙酸的制備方法

有效

• 申請號: 202011246456.8
• 申請日: 2020-11-10
• 公開（公告）號: CN112851493B
• 公開（公告）日: 2022-09-06
• 發明（設計）人: 張凌霄;蔡剛華
• 申請（專利權）人: 臺州臻摯生物科技有限公司
• 主分類號: C07C51/08
• 分類號: C07C51/08;C07C63/70;C07C17/00;C07C25/13
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本申請屬于藥物中間體制備技術領域，公開一種2,4,5?三氟苯乙酸的制備方法，包括：步驟一，將原料、季銨鹽催化劑、環丁砜、氟化鉀，反應得第一中間體；步驟二，第一中間體加氫催化反應得第二中間體；步驟三，第二中間體與氟化試劑成鹽反應，驟冷，再與亞硝酸鈉水溶液重氮化反應，得重氮鹽；步驟四，重氮鹽經高溫裂解，得2,4,5?三氟甲苯；步驟五至七，將2,4,5?三氟甲苯依此經鹵代、氰化、水解反應，得2,4,5?三氟苯乙酸。本申請采用的原料易得且成本較低，每一步獲得的對應產物的收率均較高，利于2,4,5?三氟苯乙酸的大生產化。

技術領域

本申請涉及藥物中間體制備技術領域，更具體地說，它涉及一種2,4,5-三氟苯乙酸的制備方法。

背景技術

2,4,5-三氟苯乙酸是新型降糖藥二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑磷酸西他列汀(Sitagliptin phosphate)中的關鍵中間體。目前，已有較多關于2,4,5-三氟苯乙的制備工藝被公開。

然而，在一些相關技術中，先以2,4,5-三氟硝基苯與丙二酸二乙酯為原料，縮合制備獲得2,5-二氟-4-硝基苯基丙二酸二乙酯，再進行水解、酸化、脫羧、硝基還原反應，最后進行氨基的重氮化氟化反應。

然而，上述相關技術中，采用的初始原料2,4,5-三氟硝基苯價格較高，易導致2,4,5-三氟苯乙酸的制備成本偏高。

在另一些相關技術中，通常以1,2,4-三氟苯和多聚甲醛及氯化劑作為原料進行反應，得到2,4,5-三氟芐氯，再在溶劑和相轉移催化劑下進行氰化反應，得到2,4,5-三氟芐氰，再在酸性或堿性下水解得2,4,5-三氟苯乙酸。

上述相關技術中，前兩個步驟得到的2,4,5-三氟芐氯、2,4,5-三氟芐氰的收率均較低，均不高于66%。

因此，相關技術中，一方面，采用的初始原料的成本過高；另一方面，每個制備步驟中所獲得的對應產物的收率較低，導致獲得等量的2,4,5-三氟苯乙酸需要耗費更多原料，即提高了2,4,5-三氟苯乙酸的制備成本，進而影響其工業化大規模生產及在市場上的推廣應用。

申請內容

為了降低2,4,5-三氟苯乙酸在制備過程中的成本并提高2,4,5-三氟苯乙酸的收率，本申請提供一種2,4,5-三氟苯乙酸的制備方法。

本申請提供的一種2,4,5-三氟苯乙酸的制備方法，采用如下的技術方案：

一種2,4,5-三氟苯乙酸的制備方法，包括如下步驟：

步驟一，將原料、季銨鹽催化劑、環丁砜、氟化鉀，在反應溫度為150-230℃的條件下，形成充分反應，獲得第一中間體；

步驟二，將步驟一中獲得的第一中間體通過加氫催化反應獲得第二中間體；

步驟三，將步驟二中獲得的第二中間體與氟化試劑，在25±5℃的溫度下，發生成鹽反應，驟冷，再與亞硝酸鈉水溶液形成重氮化反應，獲得重氮鹽；

步驟四，將步驟三中的重氮鹽經高溫裂解反應，獲得2,4,5-三氟甲苯；

步驟五，將步驟四中獲得的2,4,5-三氟甲苯經過鹵代反應，獲得2,4,5-三氟芐氯；

步驟六，將步驟五中獲得的2,4,5-三氟芐氯經過氰化反應，獲得2,4,5-三氟苯乙腈；

步驟七，將步驟六中獲得的2,4,5-三氟苯乙腈經過水解反應，獲得2,4,5-三氟苯乙酸；

步驟一中的原料為3,4-二氯-6-硝基甲苯、2,4-二氯-5-硝基甲苯、2,5-二氯-4-硝基甲苯中的任意一種；

步驟一中的第一中間體為4,5-二氟-2-硝基甲苯、2,4-二氟-5-硝基甲苯、2,5-二氟-4-硝基甲苯中的一種；