[發明專利]2,4,5-三氟苯乙酸的工業化制備方法

有效

• 申請號: 202011246366.9
• 申請日: 2020-11-10
• 公開（公告）號: CN112457153B
• 公開（公告）日: 2022-09-09
• 發明（設計）人: 張凌霄;蔡剛華;徐銘
• 申請（專利權）人: 臺州臻摯生物科技有限公司
• 主分類號: C07C17/14
• 分類號: C07C17/14;C07C25/02;C07C253/14;C07C253/30;C07C255/35;C07C201/12;C07C205/56;C07C227/04;C07C229/42;C07C245/20;C07C51/363;C07C57/58;C07C201/08
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本申請涉及化學藥物中間體制備技術領域，具體公開了一種2,4,5?三氟苯乙酸的工業化制備方法。該制備方法包括如下步驟：將2,4?二氯甲苯經過硝化反應、氟代反應、加氫還原反應、重氮化反應、鹵代反應、氰化反應、加熱分解反應、水解反應，制備獲得2,4,5?三氟苯乙酸。本申請具有制備成本較低、產物收率高的優點。

技術領域

本申請涉及化學藥物中間體制備技術領域，更具體地說，它涉及一種2,4,5-三氟苯乙酸的工業化制備方法。

背景技術

2,4,5-三氟苯乙酸是新型降糖藥二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑磷酸西他列汀(Sitagliptin phosphate)中的關鍵中間體。目前已經有較多的關于2,4,5-三氟苯乙酸制備工藝的公開。

在一些相關技術中，通常采用2,4,5-三氟硝基苯作為起始物料，再經過縮合反應；二元酯的水解、酸化和脫羧反應；硝基的還原反應；氨基的重氮化氟化反應這四步反應，獲得2,4,5-三氟苯乙酸。由于起始物料2,4,5-三氟硝基苯的價格較高，以其作為起始物料所需要的成本偏高，導致將2,4,5-三氟苯乙酸進行大規模化生產受到限制。

在另一些相關技術中，通常以1,2,4-三氟苯和多聚甲醛及氯化劑作為原料進行反應，得到2,4,5-三氟芐氯，再在溶劑和相轉移催化劑下進行氰化反應，得到2,4,5-三氟芐氰，再在酸性或堿性下水解得2,4,5-三氟苯乙酸。

上述相關技術中獲得的2,4,5-三氟苯乙酸的工藝收率不高，其主要原因在于：在制備2,4,5-三氟芐氯時，2,4,5-三氟芐氯的收率通常僅為65左右%；在后續制備2,4,5-三氟芐氰時，2,4,5-三氟芐氰的收率通常也不高于66%。雖然最終獲得的2,4,5-三氟苯乙酸的收率基本高達99%以上，但在制備過程中，每一步獲得對應的產物的收率均會對最終獲得的終產物的收率造成影響。如果獲得一定質量的2,4,5-三氟芐氰需要更多原料1,2,4-三氟苯進行制備，最終也導致了2,4,5-三氟苯乙酸的生產成本較高。

綜上，相關的2,4,5-三氟苯乙酸的制備過程中，一方面，采用的起始物料成本過高；另一方面，每個步驟中所獲得的對應產物的得率不高，導致了獲得等量的2,4,5-三氟苯乙酸所要耗費的原料較多，這也導致2,4,5-三氟苯乙酸的制備成本過高。上述缺陷都會影響2,4,5-三氟苯乙酸的生產并使其應用受到一定限制。

申請內容

為了降低2,4,5-三氟苯乙酸在制備過程中的成本并提高2,4,5-三氟苯乙酸的得率，本申請提供一種2,4,5-三氟苯乙酸的工業化制備方法。

本申請提供的一種2,4,5-三氟苯乙酸的工業化制備方法，采用如下的技術方案：

一種2,4,5-三氟苯乙酸的工業化制備方法，包括如下步驟：

將2,4-二氯甲苯經過硝化反應、氟代反應、加氫還原反應、重氮化反應、鹵代反應、氰化反應、加熱分解反應、水解反應，制備獲得2,4,5-三氟苯乙酸。

通過采用上述技術方案，在本申請中，2,4-二氯甲苯的生產成本較低，資源豐富，采用2,4-二氯甲苯作為原料，可降低原料成，在源頭上緩解了生產企業的成本問題。且2,4-二氯甲苯經歷硝化反應、氟代反應、加氫還原反應、重氮化反應、鹵代反應、氰化反應、加熱分解反應、水解反應后，最終能獲得2,4,5-三氟苯乙酸，且2,4,5-三氟苯乙酸的收率較高。綜合而言，本申請中的2,4,5-三氟苯乙酸的制備方法簡單、反應條件溫和、環境友好、后處理簡便且獲得的2,4,5-三氟苯乙酸純度好、收率高，有效降低了生產所需的成本，對2,4,5-三氟苯乙酸的生產和推廣應用均具有較好的正面效果。

優選的，通過如下步驟制備獲得：

預操作：將2,4-二氯甲苯與鹵化劑發生鹵代反應，鹵代反應的溫度為100-130℃，時間為2.5-3.5h，獲得2,4-二氯氯芐；